氨基觀察-創新藥組原創出品

作者 | 鄭曉

RMC-6236（Daraxonrasib）仍在續寫歷史。

繼4月13日，Revolution官宣泛RAS抑制劑RMC-6236針對經治轉移性胰腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗RASolute302取得陽性結果后，該藥又于AACR大會公布了一線治療的最新研究進展。

療效層面，RMC-6236持續為市場帶來驚喜，無論單藥還是聯合用藥，均展現出亮眼的緩解率，也為行業帶來了全新預期。

但RMC-6236的毒性隱患也持續凸顯。尤其在一線聯合化療的RMC-GI-102研究中，≥3級不良反應占比高達73%。

目前，該安全隱患對RMC-6236后續研發布局的影響尚不明確，但也為同賽道后續競品，指明了清晰的差異化突破方向。

RMC-6236的一體兩面

RMC-6236一體兩面。

在療效層面，其持續創造歷史，在一線療法中同樣表現突出。

單藥治療中，RMC-6236用于38例未經系統治療的轉移性胰腺癌患者，客觀緩解率（ORR）達47%，疾病控制率為92%。雖然最終生存數據尚未成熟，但六個月生存率可達83%。

而聯合GnP化療方案，客觀緩解率進一步提升至58%。

以上數據，無疑具備顛覆性。目前臨床主流一線標準化療方案，緩解率僅為23%~43%，六個月無進展生存率約40%~50%。

不過，優異療效的背后，安全性短板同樣突出。過往臨床數據顯示，RMC-6236的3級皮疹發生率偏高（3級皮疹指丘疹、膿皰覆蓋超30%體表面積，患者伴隨劇烈瘙癢、疼痛與灼燒感，嚴重削弱生活自理能力，洗澡、穿衣、進食、如廁等日常活動均會受到明顯限制）。

這一問題在一線治療中依舊無法規避。單藥治療組中，38%（n=15）患者出現≥3級治療相關不良反應（TRAEs）；皮疹、腹瀉、口腔炎為發生率超10%的常見≥3級不良反應。

聯合化療方案下，毒性反應被進一步放大，≥3級TRAEs占比高達73%，血液毒性、胃腸道不良反應十分普遍。

盡管整體停藥率控制尚可，但這種安全性問題仍是未來臨床落地應用的核心隱患。美國前共和黨參議員本?薩斯近日也公開談及該藥物的安全問題，直言用藥后自身皮膚出現血斑、起泡等嚴重不良反應。

過大的毒副作用對于藥物本身的推廣來說，可能也會是一個不可忽視的“副作用”。

潛在的超越點

RMC-6236的毒性，或與其研發路線密切相關。

RAS蛋白包含三個家族成員：KRAS、HRAS、NRAS。RMC-6236靶向RAS靶點，對KRAS、HRAS、NRAS無差別抑制。也正因如此，藥物會干擾正常組織中表達HRAS、NRAS的健康細胞，進而引發更強的毒副作用。

作為對比，JAB-23E73屬于泛KRAS抑制劑，在早期臨床中已展現出更優的安全性潛力，暫未觀察到劑量限制性毒性與重度皮膚毒性。劑量爬坡階段，其皮膚毒性發生率僅10%，且全部為1級輕度反應。

美股藥企Erasca旗下的分子膠藥物ERAS-0015，被視作賽道內的潛在趕超品種，該藥起效劑量遠低于RMC-6236，意味著抗腫瘤活性顯著更強。憑借亮眼的早期臨床數據，Erasca也收獲了超50億美元的市值。

Erasca的多元化管線布局，也進一步印證了這一研發邏輯。公司在布局潛在BIC級RAS分子膠的同時，還研發了一款泛KRAS抑制劑ERAS-4001，預計2026年下半年公布BOREALIS-1試驗的Ⅰ期單藥數據，并計劃于2027年啟動單藥擴展隊列及聯合用藥劑量遞增隊列研究。

當然，泛KRAS抑制劑能否實現更好的安全性，仍依賴更優質的分子設計。未來，圍繞安全性的競爭，仍將持續白熱化。

誰會是me better？

生物醫藥創新的圣杯，永遠屬于先行者，這也詮釋了Revolution市值突破千億的核心邏輯。

本質上，這是資本市場對超大靶點的極致押注：泛（K）RAS抑制劑，是繼PD-1之后下一代極具潛力的重磅賽道，而Revolution則是目前跑得最快的企業。

然而，回望產業歷史，在技術創新的大航海時代，僅靠“第一”往往遠遠不夠，FIC（首創）的先發優勢，很容易被后續BIC（同類最優）產品快速抹平，這樣的行業案例屢見不鮮。

第三代EGFR抑制劑奧希替尼取代吉非替尼，將肺癌靶向治療推向全新高度；第三代ADC藥物Enhertu憑借突破性療效，令第二代HER2 ADC產品黯然失色；傳奇生物BCMA CAR-T西達基奧侖賽作為全球第二款上市產品，憑借超高緩解率，已全面超越先行者Abecma。放眼全球藥企，禮來市值站穩萬億美金規模，核心邏輯同樣依托大量me better藥物的迭代戰略。

當下，RAS賽道已涌入大量實力派玩家。國內層面，既有勁方醫藥、加科思、和譽醫藥等深耕小分子領域的龍頭企業，也有英矽智能這類AI制藥巨頭跨界入局。

未來，圍繞RAS靶點的me-better之爭，注定會愈發激烈、看點十足。

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