哈爾濱醫科大學王寧/蔡本志團隊：揭示心梗后心肌細胞焦亡的“去甲基化開關”

心血管疾病是全球范圍內導致死亡的主要原因，其中急性心肌梗死（心梗）因冠狀動脈阻塞導致心肌缺血壞死，嚴重威脅生命。盡管介入和藥物治療已顯著改善患者預后，但受損心肌的再生能力極差，心梗后心室重構和心力衰竭的風險依然居高不下。細胞焦亡（pyroptosis）是一種近年來被證實的程序性細胞死亡方式，其特點是細胞膜穿孔、破裂并釋放大量炎性因子，加劇組織損傷。然而，在心梗急性期，驅動心肌細胞焦亡的關鍵分子機制尚不完全清楚，尤其是凋亡相關蛋白Caspase-8是否參與其中，一直是未解之謎。

2026年4月22日，哈爾濱醫科大學藥學院王寧教授、蔡本志教授及李佳明教授團隊在《自然·通訊》（Nature Communications）上發表題為《Loss of DNA methyltransferase 3a enhances Caspase-8 transcription and promotes cardiomyocyte pyroptosis during myocardial infarction》（DNA甲基轉移酶3a缺失增強Caspase-8轉錄并促進心梗中心肌細胞焦亡）的研究論文。該研究首次揭示了一個名為Dnmt3a/Caspase-8/Gsdmd的全新分子軸，并闡明了其通過表觀遺傳修飾調控心梗后心肌損傷的關鍵機制。

研究團隊首先在急性心梗小鼠模型中發現，梗死邊緣區的Caspase-8及其活性片段p18顯著升高，同時焦亡執行蛋白Gsdmd的切割活化形式（Gsdmd-N）也大量增加。通過分子對接和免疫共沉淀實驗，他們證實Caspase-8能直接與Gsdmd結合并切割其C端，從而啟動經典的焦亡通路。進一步功能實驗顯示，在心肌細胞中特異性過表達Caspase-8會直接導致小鼠心臟收縮功能下降、心肌纖維結構松散、線粒體腫脹、細胞膜穿孔，并伴隨乳酸脫氫酶（LDH）及炎性因子IL-1β、IL-18的大量釋放。而使用特異性抑制劑或條件性敲除Gsdmd（僅心肌細胞缺失），則能顯著逆轉Caspase-8過表達或心梗手術引發的心臟功能惡化與炎性浸潤，證明Caspase-8正是通過切割Gsdmd來介導心梗后心肌細胞焦亡。

那么，心梗后Caspase-8為何會被異常激活？團隊將目光投向表觀遺傳調控。他們發現，心梗小鼠心肌組織中DNA甲基轉移酶Dnmt3a蛋白水平顯著下降，但mRNA水平變化不大。進一步研究表明，缺氧環境增強了Dnmt3a的泛素化修飾，使其通過蛋白酶體途徑加速降解。Dnmt3a的減少直接導致其靶基因——Caspase-8啟動子區CpG島發生低甲基化。這種“去甲基化”狀態使得原本被抑制的轉錄因子Hes1能夠結合到Caspase-8啟動子上，從而強力啟動Caspase-8的轉錄。功能回復實驗證明，在心肌細胞中過表達Dnmt3a可顯著逆轉心梗誘導的Caspase-8上調、Gsdmd切割以及炎性因子釋放，并有效改善心臟功能。相反，沉默Dnmt3a則加劇了Caspase-8依賴的細胞焦亡，而同時沉默Caspase-8則可挽救這一損傷效應。

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