癌變初期的秘密揭開了！今日《自然》破解腫瘤進展的關鍵策略

肺癌是死亡率極高的癌癥類型之一，其中肺腺癌是最常見的類型。大多數患者在確診時已處于晚期，治療選擇有限且預后不佳。那么，腫瘤究竟是如何從一個正常的細胞開始，最終發展成致命疾病的呢？今日，一項發表在《自然》雜志上的研究，為我們揭開了腫瘤早期階段的神秘面紗。

長期以來，人們往往將腫瘤視為一組瘋狂增殖的癌細胞。然而，紀念斯隆·凱特琳癌癥中心的研究人員發現，一個肺細胞剛剛發生基因突變時，并不會立刻變成兇猛的癌細胞。相反，它會先向周圍的健康細胞發出信號，逐步改變局部環境，為日后的擴張鋪平道路。在新研究中，研究團隊首次還原了這一過程的詳細步驟。

研究的焦點是一種名為“肺泡2型細胞”的肺干細胞。這種細胞在正常肺組織中負責維持氣體交換區域的穩態，并在肺損傷后參與修復工作。不過，當這些細胞產生促癌的KRAS基因突變后，情況就開始發生變化了。

在小鼠模型中，研究者激活了肺泡2型細胞中的KRAS突變。他們發現，這些突變細胞在癌變極早期就進入了一種“再生樣狀態”。這種狀態看起來很像肺組織受傷后在進行自我修復，但是仔細分析卻顯示它有著其他完全不同的特征。

圖片來源：123RF

首先，這些擁有KRAS突變的細胞會大量分泌一種名為“雙調蛋白”的信號分子。這種蛋白可以作用于周圍的成纖維細胞，激活成纖維細胞表面的EGFR受體，從而增強它們的促纖維化作用。

作者發現，成纖維細胞接收到信號后，會進入類似傷口愈合時的狀態。它們開始大量分泌膠原蛋白等物質，在突變細胞周圍形成一層纖維性支架，為癌細胞提供了有利的生長環境。

另一方面，成纖維細胞自身會繼續分泌信號蛋白影響局部免疫細胞的行為。其中，巨噬細胞在該區域增多，但它們并不攻擊突變細胞，反而開始分泌促進炎癥和腫瘤生長的因子。

此外，中性粒細胞和調節性T細胞也會逐漸聚集。這些免疫細胞主要防止免疫系統過度反應，避免損傷身體自身組織。而在這一場景下，它們反而幫助突變細胞逃避了免疫監視和攻擊。

綜合來看，改造后的環境幫助癌突變細胞維持異常狀態，進一步重塑周圍組織。這一循環共同構成了一個適合腫瘤生長的微環境。

圖片來源：123RF

研究者確認，這個由癌突變細胞-成纖維細胞-巨噬細胞構成的信號回路，對于腫瘤的早期形成是必需的。但如果切斷它們之間的通訊網絡，能否阻止腫瘤的發生？

他們使用了一種已獲批的EGFR抑制劑，來阻斷成纖維細胞接收信號。結果非常明顯，成纖維細胞可以保持正常狀態，不良的免疫反應沒有出現，腫瘤的發展受到了抑制。

而直接從突變細胞中破壞雙調蛋白表達基因時，也得到了同樣的結果。這表明，突變細胞失去信號釋放作用，或成纖維細胞無法接收信號都能阻止腫瘤發展。

作者指出，監測肺組織中雙調蛋白的表達水平或特定成纖維細胞狀態的變化，可能成為早期篩查肺腺癌的新方向。其次，那些已經用于治療晚期肺癌的EGFR靶向藥物，或許可以在高危人群中發揮預防作用，在腫瘤尚未成形時就將其扼殺在搖籃里。

參考資料：

[1] Cardoso, E.C., Lee, H., England, F.J. et al. Early fibrotic niches establish tumour-permissive microenvironments. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10399-6

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