編者按

2025年12月26日，由復旦大學附屬婦產科醫院李大金教授、中國科學技術大學附屬第一醫院蔣來教授牽頭的研究團隊在Drug Des Devel Ther（IF：5.1）國際期刊上發表題為“Preliminary Developmental Safety Assessment of Allylestrenol in Pregnant SD Rats：Evaluation of F0 and Early F1 Generational Endpoints——《烯丙雌醇對妊娠SD大鼠的初步發育安全性評估：F0代及早期F1代終點評價》”的文章。

該研究顯示，烯丙雌醇在妊娠SD大鼠中5、10、20mg/kg劑量下，未引發母體及子代明顯發育異常，對于臨床一直擔憂的子代下尿道畸裂及相關風險均未暴露，為烯丙雌醇的臨床保胎應用提供了重要的安全性依據。

PART 01

研究背景

烯丙雌醇是一種口服生物利用度高且具有強效維持妊娠活性的孕激素制劑，其可增強胎盤內分泌功能，增加內源性黃體酮和人絨毛膜促性腺激素（HCG）的分泌，并通過拮抗前列腺素和催產素來維持子宮靜息。臨床上，它已被證明可以延長妊娠期并改善新生兒結局，且不產生雄激素、雌激素或糖皮質激素相關副作用。

盡管烯丙雌醇在亞洲地區已臨床應用數十年，但妊娠期使用孕激素的安全性問題仍持續受到關注。因此，本研究旨在觀察妊娠期烯丙雌醇暴露對SD大鼠母體生殖功能及后代發育的影響，重點檢測親代（F0）與子一代（F1）的母體激素水平、胎兒存活率、器官重量及激素參數，為這種廣泛使用的合成孕激素提供基礎性安全性依據。

PART 02

研究過程

本研究將138只交配成功的SD雌性大鼠隨機分為6組：溶媒對照組（Sol-C）、黃體酮注射液對照組（PgI-C）、黃體酮軟膠囊對照組（PgSC-C）、烯丙雌醇低劑量組（Alt-LD，5 mg/kg）、烯丙雌醇中劑量組（Alt-MD，10 mg/kg）和烯丙雌醇高劑量組（Alt-HD，20 mg/kg），每組16只；同時設立衛星組，每組由7只成功交配的雌性大鼠組成。

對交配成功的雌性大鼠于妊娠第6~19天每日給藥1次，共給藥14次。烯丙雌醇低、中、高劑量組分別以5、10、20 mg/kg劑量灌胃，給藥體積為1 ml/kg；溶劑對照組給予等體積溶媒。對照藥物參照臨床用法給藥，黃體酮注射液以1.35 ml/kg肌內注射，黃體酮軟膠囊以0.8 ml/kg灌胃。

檢測指標：

①每日觀察F0代孕鼠在妊娠、分娩及哺乳期的一般狀態、行為活動、死亡情況，記錄陰道出血、流產、早產、難產等異常；于妊娠第0、3、6、9、12、15、18、21天稱量體重，按固定時間點記錄攝食量；妊娠第20~24天檢查分娩與產仔情況，哺乳21天后處死母鼠進行大體解剖，統計黃體數、著床數，并計算妊娠率、著床前后丟失率、死胎率及臟器相對重量。

②F1代仔鼠于出生后第21天離乳，離乳前觀察母鼠及整窩子代，離乳后逐只觀察，每日記錄外觀體征、行為活動及死亡情況。檢查新生仔鼠的性別與外觀，計算雄性比例；于出生21天及出生54天測量肛門生殖器距離（AGD），并計算尿道下裂發生率；于出生54天對雄鼠進行大體解剖，稱量睪丸及附睪重量，計算相對臟器重量；同時采集每窩最小編號的雌雄仔鼠血樣，檢測血清睪酮、孕酮及雌二醇水平。

PART 03

研究結果

與Sol-C組相比，Alt組及PgI-C組大鼠的睪酮水平無明顯變化（P>0.05）；PgSC-C組在妊娠第19天的睪酮水平升高64.7%，有顯著統計學差異（P<0.01）。各組間孕酮水平均無顯著影響（P>0.05）。PgI-C組、PgSC-C組、Alt-LD組及Alt-MD組的雌二醇水平均無顯著差異（P>0.05）。

在妊娠第19天，Alt-HD組的雌二醇水平為9.98±0.51 ng/ml，較Sol-C組（18.73±4.77 ng/ml）顯著降低，降幅達46.7%（P<0.01），見表1。Alt-LD組（17.58±3.02 ng/ml）與Alt-MD組（11.93±3.66 ng/ml）的雌二醇僅呈數值下降趨勢，降幅分別為6.1%和36.3%，差異無統計學意義（P>0.05）。

表1. 妊娠第6天、第19天和哺乳第21天母體血清睪酮、孕酮和雌二醇濃度

各組雄性子代大鼠于出生后第21天（PND21）和第54天（PND54）均未檢出尿道下裂。PND21時，Alt-HD組雄性仔鼠的平均肛門生殖器距離為5.21±0.42 mm，Sol-C組為5.35±0.47 mm，小幅下降2.6%，無統計差異（P>0.05），見圖1；雌性仔鼠AGD兩組同樣無顯著差異（P>0.05）。PgI-C組在PND21時雌雄仔鼠AGD均顯著延長（P<0.01），分別增加17.0%和17.3%，但至PND54時AGD無明顯差異（P>0.05）。

圖1. PND21和PND54雄性和雌性后代的肛門生殖器距離（AGD）

F1代雄性后代的激素水平結果顯示，各組雄性后代的睪酮、孕酮和雌二醇水平與Sol-C組相比均無顯著差異（P>0.05）。

F1代雌性后代的激素水平結果顯示，PgI-C組和Alt-HD組的睪酮水平與Sol-C組相比無顯著變化（P>0.05）。然而，PgSC-C組、Alt-LD組和Alt-MD組的睪酮水平顯著升高（P<0.01），分別增加了64.5%、48.4%和35.7%（P>0.05），見表2。與Sol-C組相比，Alt組和PgSC-C組的孕酮水平未發生顯著變化（P>0.05）；而在PgI-C組中，孕酮水平顯著升高（P<0.05），增幅為34.9%。與Sol-C組相比，PgI-C組的雌二醇水平無顯著變化（P>0.05）。然而，PgSC-C組的雌二醇水平略有下降（P<0.05），降幅為13.9%；Alt組的雌二醇水平均略有下降（P<0.05），降幅分別為15.8%、17.4%和21.2%。與PgI-C組和PgSC-C組相比，Alt組的雌二醇水平基本一致，未發現顯著差異（P>0.05）。

表2. F1代激素濃度

PART 04

研究結論

在選定的早期觀察指標中，5、10、20mg/kg劑量（約為臨床劑量大鼠等效的3.2、6.5、12.9倍）的烯丙雌醇未對大鼠母體及子代造成明顯的發育異常。研究期間雌二醇、睪酮、孕酮僅出現輕微波動，其中雌二醇水平呈劑量依賴性下降，最大降幅達46%，且子代外觀、肛門生殖器距離及雄激素相關指標均未出現具有統計學意義的改變。

研究結果表明，在試驗劑量下，烯丙雌醇用于維持妊娠具有良好的安全性，未觀察到明顯的發育毒性。但仍需開展長期生殖功能與多代效應研究，以進一步完善烯丙雌醇的遠期安全性評價。

參考文獻：

Jiang L, Zhuan S, Jin W, Wen H, Li D. Preliminary Developmental Safety Assessment of Allylestrenol in Pregnant SD Rats: Evaluation of F0 and Early F1 Generational Endpoints. Drug Des Devel Ther. 2025 Dec 26;19:11659-11673. doi: 10.2147/DDDT.S529390.

轉載自公眾號婦產科在線

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