上海
題圖|Unsplash
撰文 | 宋文法
阿爾茨海默病（AD），是一種進行性神經退行性疾病，是癡呆的主要類型，其發病率隨年齡增長而顯著上升，65歲后發病率急劇上升。由于其發病機制復雜，目前仍是醫學界最難攻克的頑疾之一。
飲食被認為是有效且可改變的癡呆預防策略，蛋氨酸限制（MR）已被大量研究證實，具有延長壽命、改善代謝、神經保護等作用，其核心機制之一是誘導肝臟分泌成纖維細胞生長因子21（FGF21）。然而，尚不清楚蛋氨酸限制在AD中的作用。
近日，復旦大學、西北農林科技大學研究團隊在"Alzheimer's & Dementia"期刊上發表了一篇題為"Late-life methionine restriction attenuates neuroinflammation in Alzheimer's disease mice via FGF21 activation in a metabolism-independent manner"的研究論文。
研究顯示，即使在老年階段進行蛋氨酸限制，仍能顯著減輕AD動物模型神經炎癥、β淀粉樣蛋白沉積，以及改善認知功能，且這種保護作用獨立于代謝健康的改善，其通過激活肝臟FGF21-大腦FGFR1信號軸發揮作用，為AD的精準營養干預提供了全新的靶點。
圖源：論文截圖
在這項研究中，研究團隊使用14月齡的老年AD小鼠模型（相當于人類老年階段），進行了為期17周的蛋氨酸限制飲食（蛋氨酸含量降至0.17%，正常為0.86%），分析了蛋氨酸限制在AD中的療效和機制。
結果發現，飲食限制蛋氨酸顯著改善了AD小鼠的外周代謝，包括改善血糖、胰島素敏感性、血脂譜，減少肝臟脂肪積累。
重要的是，蛋氨酸限制還能顯著延緩阿爾茨海默病進展，包括改善認知功能、提升記憶表現、恢復突觸可塑性；減少β淀粉樣蛋白沉積、增強小膠質細胞清除β淀粉樣蛋白的能力；同時有效抑制iNOS、IL-1β、IL-6等促炎因子，上調抗炎因子IL-10，全面緩解神經炎癥。
蛋氨酸限制改善AD模型認知功能（圖源：論文截圖）
機制研究發現，蛋氨酸限制誘導肝臟分泌FGF21，通過血液循環進入大腦，激活大腦FGFR1受體，激活AMPKα并抑制NF-κB介導的神經炎癥，從而發揮神經保護作用，最終延緩AD病理進展。
當研究人員特異性敲低大腦內FGFR1后，蛋氨酸限制的神經保護作用完全消失，但外周代謝改善效果依然存在。這表明，蛋氨酸限制的神經保護作用獨立于代謝健康的改善。
研究指出，這項研究首次證實，即使是在老年階段進行蛋氨酸限制，仍能有效逆轉AD病理，且蛋氨酸限制為飲食干預，安全可控，這為AD的精準營養干預提供了理論依據。
綜上，結果表明，蛋氨酸限制通過激活肝臟FGF21-大腦FGFR1信號軸，可有效延緩AD病理進展，且保護作用獨立于代謝健康的改善，未來，靶向調控FGF21-FGFR1信號通路或可成為AD的防控新策略。
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