江蘇
科學家已經知道，地球上的所有天然生物的細胞，都是使用同樣的20種標準氨基酸來構建蛋白質的。這是當今地球上所有生命普遍具有的一種保守特征。在已知能夠獨立生活的生物中，還沒有哪一種使用少于20種氨基酸。科學家認為，這種特征很可能可以追溯到地球上所有生命的最后共同祖先。
一直以來，關于這種遺傳特征最初是如何演化而來的，學界存在許多基于證據和理論的推測。多方面證據支持這樣一種可能性：生命或許可以由一套更簡化的氨基酸組成。計算蛋白質建模也表明，從理論上說，或許只要9到12種氨基酸，就能夠編碼所有蛋白質折疊結構。
為了探尋這種可能性，一個研究團隊決定嘗試去除目前生命所使用的20種氨基酸中的一種——異亮氨酸。他們對大腸桿菌進行了重新改造，使其細胞的核心機器之一——核糖體，可以在沒有異亮氨酸的情況下，只用19種標準氨基酸就能運轉。
這一成果已經發表在近期的《科學》雜志上。
去除異亮氨酸
異亮氨酸是一種保守性非常低的氨基酸，它與亮氨酸、纈氨酸一起，屬于三種高度相似的氨基酸。這種相似性讓研究人員推測，這三種氨基酸中的某一種，或許能成為一個適合被去除的候選對象。
在新的研究中，通過對大腸桿菌的基因組進行分析，研究人員考察了在其他物種的相關蛋白質中，有哪些氨基酸更常被別的氨基酸替代。結果發現，異亮氨酸是最常被替換成其他氨基酸的那一種。這使得他們進一步思考：生命是否真的一定需要異亮氨酸？
不過，要重新設計大腸桿菌中4000多種蛋白質，是一項艱巨的任務。因此，他們選擇了一個更聚焦的目標——核糖體。核糖體由50多種蛋白質和催化性RNA組成，負責將遺傳指令翻譯成蛋白質。
他們推測，如果核糖體可以在沒有異亮氨酸的情況下運轉，那么同樣的方法或許也可以擴展到整個蛋白質組的其他部分。
重寫核糖體蛋白
為了探索這一設想，他們首先在大腸桿菌的39種必需蛋白或高表達蛋白中，將所有異亮氨酸殘基替換為纈氨酸或亮氨酸。結果顯示，只有約43%的這些被替代的變異體在活細胞內仍然能保持功能，這表明，簡單的全局氨基酸替換方案是不能完全行得通的。
隨后，研究人員利用當前最先進的結構預測和蛋白質設計模型，提出替代異亮氨酸的其他方案。他們同時使用了基于序列的語言模型（ESM2和MSA Transformer）以及基于結構的模型（ProteinMPNN和AlphaFold2），從頭開始生成不含異亮氨酸、但仍能保留結構和功能的蛋白質變異體。
他們重點重新設計了大腸桿菌中全部52種必需的核糖體蛋白。通過反復迭代的“設計-構建-測試”框架，他們成功重新設計并替換了每一種核糖體蛋白中的全部異亮氨酸殘基。
隨后，他們將21個不含異亮氨酸的核糖體組成單元整合到大腸桿菌基因組中的一個單一位點，形成了能夠支持細胞生長的Ec19菌株。這個Ec19菌株在實驗室中連續傳代超過450代后，仍然保持基因組穩定；通過全基因組測序，也沒有發現異亮氨酸回復突變。
邁向19種氨基酸生命
長期以來，研究人員一直試圖改寫生命的遺傳密碼，這既是為了拓展細胞能夠完成的功能，也是為了探究生命運行的基本規則。但大多數研究人員并沒有觸碰這20種“標準”氨基酸，因為即使只是對蛋白質的氨基酸序列作出很小的改變，也往往會破壞其功能。
現在，新研究構建了自最后共同祖先以來首個使用19種氨基酸的活細胞。這為工程化地設計出具備自然界中不存在能力的細胞提供了一份藍圖，并且暗示了地球上的早期生命，或許可能依賴于一套更精簡的構建單元。
研究人員表示，這是一項了不起的壯舉。不過，對于構建一個完全依靠19種氨基酸運行的完整細胞而言，這還只是宏大旅程中邁出的第一小步。
隨著基因組建模和DNA合成技術不斷進步，研究人員將能夠更好地探索那些經過氨基酸替換的合成基因組。這些基因組或將賦予細胞新的特性，并進一步拓展工程化生命的邊界。
#參考來源：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aeb5171
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aeh0122
https://www.nature.com/articles/d41586-026-01396-w
#圖片來源：
封面圖&首圖：we-o_rd35mztf9zmutq68q / Pixabay
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