北京
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腫瘤微環境（TME）對腫瘤的發生發展至關重要，癌細胞會在不同的細胞環境中表現出截然不同的生長模式，TME的構成決定了患者對治療的反應和預后。
目前的TME評估方法高度依賴侵入性的組織活檢，組織活檢存在取樣偏差、難以連續監測，傳統的分析方法也往往無法完整體現細胞的空間組織關系。
今日，《自然》雜志發表了來自斯坦福大學和妙佑醫療國際科研團隊的論文，研究者們整合單細胞轉錄組學（scRNA-seq）和空間轉錄組學（ST）數據，識別到了跨10個癌種的9種保守的腫瘤空間生態位（SE），特定SE與患者預后和免疫治療反應密切相關。
更令人激動的是，研究者開發了一個名為Liquid EcoTyper的深度學習框架，可通過血液cfDNA來識別SE類型，從而實現無創評估。
這是首個能夠非侵入性地評估腫瘤微環境空間組織結構的方法。
研究者開發了一個名為Spatial EcoTyper的機器學習框架，用于整合單細胞轉錄組和空間轉錄組數據，系統地識別和分析TME中跨組織、跨癌種重復出現的細胞鄰里結構，也就是本研究中所說的空間生態位（SE）。
分析數據來自10個不同癌種的132個原發腫瘤樣本，包括超過1000萬個轉錄組學數據點。有趣的是，盡管癌種不同，但其微環境竟然遵循著類似的組織原則。
研究者識別到了9種保守的SE，它們根據與腫瘤邊緣的距離呈現階梯狀分布，SE1主要存在于腫瘤臨近的基質區域，SE9則深藏在腫瘤核心。
這9種SE在分子層面具有不同的作用路徑，如SE4與傷口愈合相關，具備膠原蛋白產生成纖維細胞和缺氧特征，SE5則富含免疫抑制性FAP+成纖維細胞和M2型巨噬細胞，與免疫抑制高度相關；SE7和SE8中富含STAT1信號和干擾素響應基因，能夠積極進行抗原遞呈并激活代謝活性，是免疫系統攻擊腫瘤的活躍陣地；SE9積極參與血管生成，充滿了促進血管生長的TREM2+巨噬細胞，為腫瘤的擴張輸送氧氣和養分。
接下來，研究者訓練了Liquid EcoTyper模型，通過量化cfDNA的CpG特征來反推腫瘤內部細胞狀態和空間組織關系。對黑色素瘤患者樣本的測試結果顯示，Liquid EcoTyper從血漿中測得的SE水平與直接通過組織活檢測得的結果高度吻合。
分析結果顯示，Liquid EcoTyper展現出了非凡的預測能力，通過血檢測得的SE7/8與轉移性黑色素瘤患者免疫治療預后顯著相關，更高的SE7/8意味著更長的PFS和OS；而較高的SE4水平則意味著對免疫治療更強的耐藥性。
Liquid EcoTyper預測表現顯著優于TMB、ctDNA和PD-L1等臨床常用指標，且在較低的測序深度時也能保證穩健的預測性能。本研究主要在黑色素瘤中進行了測試，但初步分析該模型可擴展至肺癌、乳腺癌等13個常見癌種，具備廣闊的臨床應用前景。
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參考資料：
[1]Zhang, W., Brown, E.L., Usmani, A. et al. Non-invasive profiling of the tumour microenvironment with spatial ecotypes. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10452-4
本文作者丨代絲雨
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