我們日常生活中離不開塑料制品。但塑料制品的安全狀況可能遠遠不如我們想象中那么可靠，各種各樣的抽檢不合格、毒物超標問題被曝光。你可能也聽說過微塑料、雙酚A的種種爭議。今天要講的這種有害物質同樣存在與塑料中，但比它們更隱匿、應用更廣。

近日，由武漢大學等多個團隊完成，發表在權威期刊《Autophagy》上的一項研究，為我們揭開了最常見的塑化劑DEHP的種種促衰風險[1]。那么，DEHP是什么？究竟有什么危害？又藏在哪些物品中呢？

鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）是目前應用最廣的塑化劑，能讓硬邦邦的塑料變得柔軟有彈性。

小到我們家里的保鮮膜、防滑拖鞋、兒童塑料玩具、食品包裝袋，大到家裝用的建筑材料、電線電纜絕緣皮、汽車內飾，甚至是醫院里救命的輸液管、血袋，都有無處不在的DEHP。

它的應用廣泛，也意味著我們接觸DEHP的途徑也非常多。有研究發現，我們最主要的接觸途徑就是吃！韓國一項研究顯示，人們每天接觸到的DEHP里，有50%到75%是通過食物吃進去的[2]。

當然，正規廠家生產的、符合國家標準的產品，在正常使用下DEHP的遷移量極低，是安全的。真正需要警惕的，是不合規產品或者違規使用，比如用普通PVC保鮮膜包裹高油脂食物放進微波爐加熱，或者用它接觸油脂、酸性或堿性食物。這時候，DEHP就可能悄悄遷移到食物中，被不知不覺吃進體內。

除此之外，DEHP還會從不合格或老化的塑料中慢慢釋放到土壤、水和空氣里，再通過飲水、皮膚接觸等途徑進入人體。

圖源網絡

過去幾十年，DEHP的種種罪名主要集中在兩方面：

一個是內分泌干擾，DEHP與大家熟知的毒塑料成分雙酚A（BPA）堪稱“異父異母的親兄弟”。它長得很像人體的性激素，可以鳩占鵲巢打亂激素平衡，長期接觸可能導致生殖發育障礙、性早熟、男性精子質量下降等等問題[3, 4]。另一個就是潛在致ai性，它還被國際ai癥研究機構列為2B類致ai物[5]。

但近年來，DEHP暴露還被發現與肥胖、胰島素抵抗、脂肪肝等代謝j病有關，還可能通過增加氧化應激、線粒體功能紊亂以及損傷端粒等途徑，使細胞衰老、免疫衰老，縮短壽命[6]。

不過，DEHP“毒害”代謝和促衰，背后的分子機制一直是個謎。DEHP進入血液后，會被運送到肝臟，由肝細胞中的酶進行代謝轉化。

也就是說，DEHP如果要搞破壞，處于第一線的肝臟自然首當其沖。于是，研究者就從DEHP的代謝主場——肝臟開始查起。

為了模擬工作中可能接觸到的水平，研究者給小鼠喂食了180天低劑量（10 mg/kg）和高劑量（100 mg/kg）的DEHP，相當于人類暴露在DEHP下好幾十年。

結果，長期遭受DEHP荼毒的鼠鼠們，肝臟的確變得不太好了。研究者發現，它們的肝臟出現明顯的脂肪堆積、肝細胞損傷，血脂也出現了異常，低密度脂蛋白、總膽固醇、甘油三酯都大幅升高了

圖注：DEHP 暴露導致小鼠肝臟脂質積累及血脂指標升高

接著，研究者開展了一系列的探索，去搞清楚DEHP損害肝臟和代謝背后的具體機制。

研究者先對小鼠的肝臟做了轉錄組測序，找到肝臟里被DEHP暴露改變表達的基因。其中，有三大類基因發生了顯著變化：自噬相關基因（如LC3、BECN1、ATG5）、脂質合成相關基因（如FASN、FABP4、SREBF2）明顯被上調，而線粒體功能相關的基因則被嚴重壓制（如mt-Cox3、VDAC1）。

圖注：DEHP顯著改變了脂質代謝與自噬相關通路的基因表達

簡單來說，就是DEHP提高了肝臟制造脂肪的速度、提高了肝臟的自噬能力，又削弱了線粒體的活力。

但話又說回來，脂肪合成增加、線粒體活力下降都能理解，但自噬提高……這不是好事嗎？

如果你關注過抗衰老，一定對自噬這個詞不陌生了。自噬是細胞內部的掃除和廢物再利用過程。它會把那些老化破損的線粒體、錯誤折疊的蛋白質、細菌打包送進溶酶體降解回收。自噬水平越高，細胞更新越快，衰老的“垃圾”就越少，是健康長壽的核心途徑之一

我們常說對延長壽命有幫助的斷食、運動、二甲雙胍、亞精胺等延壽手段和物質，背后都是通過激活自噬來達成延壽效果的。

不過，凡事都有兩面，自噬一旦過載也會開始損害健康。比如這里的DEHP就促進了自噬，卻危害了身體，所以，這究竟是怎么發生的呢？

研究者給肝細胞中負責包裹、清理垃圾的自噬體染上了熒光，熒光越強說明自噬體越多、自噬越活躍。結果，DEHP組的小鼠肝臟中布滿了密密麻麻綠色熒光，是對照組的好幾倍。隨后，他們又檢測了自噬必須消耗的材料SQSTM1/p62蛋白，結果也同樣。

圖注：DEHP暴露促使自噬體標志物LC3顯著增加，SQSTM1/p62蛋白減少

經證實，研究者發現DEHP的的確確促進了從自噬，到溶酶體降解的整個路徑。而DEHP能讓自噬變得如此活躍，最高效的辦法就是把身體內某個抑制自噬的蛋白拆掉。DNMT1是一種DNA甲基轉移酶，2023年的一項研究就曾指出，DNMT1是抑制自噬的核心開關[7]。

DNMT1的日常工作，就是在基因開始表達的區域加上一個甲基“封條”，從而抑制自噬相關基因的表達。在健康狀態下，DNMT1控制著自噬的開關，不會讓它過度活躍。但在DEHP的荼毒下，情況開始變得復雜了起來：

DEHP確實會導致DNMT1蛋白水平顯著下降，但這背后的原因并非“DEHP抑制DNMT1”這么簡單，而是DNMT1自己不慎被過度活躍的自噬給吃掉了！

圖注：DEHP增強DNMT1與自噬受體SQSTM1的結合，促進DNMT1的自噬降解

具體來說，DEHP增強了DNMT1和自噬受體的之間的結合，并進一步被“拽進”了自噬體，送去降解了！

研究者be like：

如此一來，DNMT1消失，原本被它壓制的那些自噬基因也立刻放飛自我。于是，一個層層增強的“自噬循環”就形成了。

自噬從而演變成了病理性的過度自噬，清理范圍嚴重擴大，甚至開始吞噬原本健康的線粒體等關鍵細胞結構。比如，線粒體調控能量代謝和物質進出的關鍵蛋白VDAC1就被大量拉進自噬體降解，細胞內活性氧（ROS）急劇上升，ATP合成也大幅下降。

圖注：DEHP誘導自噬體過度吞噬線粒體關鍵蛋白VDAC1，導致線粒體結構受損及ATP合成下降

不僅如此，DEHP還同時激活了肝臟中的脂肪合成通路。FASN、FABP4、SREBF2等脂肪合成關鍵蛋白都明顯升高。一邊是線粒體受損、脂肪難以被分解利用，另一邊是脂肪合成繼續加快，這樣一來，就造成了我們開頭看到的血脂升高、肝臟布滿脂滴的現象。

那么，如果想辦法切斷“過度自噬”這個關鍵環節，能不能阻止這一切呢？

研究者分別敲除了三個自噬啟動的關鍵基因：RB1CC1、BECN1、ATG16L1。結果發現，即使有DEHP存在，這些細胞也無法啟動過度自噬。并且，之前由DEHP引起的脂肪堆積和脂質合成蛋白升高，也全部消失了！

圖注：敲除自噬關鍵基因（如BECN1）可逆轉DEHP誘導的脂質合成蛋白升高

可見，從表觀遺傳到自噬失控，再到線粒體崩潰、脂代謝紊亂，日常一次次不起眼的接觸，危害的是身體從內而外的一條完整鏈條。

圖注：DEHP 毒性機制總結

看到這里，每天中午雷打不動點外賣，還總用塑料勺喝湯的派派，已經開始害怕了。

仔細環顧我們的生活用品，你會發現我們如今身處的世界早已被塑料逐漸占據。

早晨的牙刷和牙膏軟管、中午的打包盒和餐具、工作所需的鼠標鍵盤、晚上包剩菜的保鮮膜、鋪在餐桌上的軟膠墊，甚至是隨著呼吸進入鼻腔的室內灰塵中，都可能含有塑化劑。

它們如此無處不在、無孔不入，我們怎么做才能盡量規避這種日漸滲透的塑化劑危害呢？

先別慌，想要絕對隔絕塑化劑既不現實也不必要，首先要放心的是，合規產品在正常使用下是安全的。那些合規有牌子、有標識、有檢測報告的塑料制品不用太擔心。其次，這項研究展現的是長期、慢性的暴露，并不是一兩次接觸就會造成如此嚴重的代謝問題

所以，我們的目標應該是盡可能避開那些不當的暴露方式。比如上文提到，DEHP最容易從PVC等軟質塑料中遷移出來的條件就是高溫和油脂，所以我們就需要切斷熱、油、軟塑料同時出現的用法，比如用塑料打包盒加熱油比較多的飯菜。

其次呢，就是有選擇地使用塑料。一般來說，飲料瓶（PET，回收標志1）通常不含DEHP，常溫下安全，但極怕高溫；而那些透明、柔軟、有彈性的PVC材質（回收標志3）塑料含DEHP的風險很高（比如保鮮膜），可以盡量選PE或PVDC材質，或者干脆用硅膠蓋、玻璃碗。而5號（PP）是目前公認最耐熱、最安全的塑料材質。

此外，DEHP還有讓香味持久不散的特性，因此我們也要盡量避開那些香味極濃、持久的劣質香水、指甲油、沐浴露和洗發水等。

工業化的飛速發展下，我們擁有了遠超古人的便捷生活，也有了更多樣的衣食住行選擇，但諷刺的是，因為各種精加工食物、各種濫用化學添加劑的不合格工業化產品，我們似乎沒有收獲更好的身體，反而陷入了肥胖、早衰的代謝問題之中。

近年的研究不斷提醒我們：我們人類的基因或許還依舊停留在幾十萬年前的原始時代。這也讓派派想到了曾講過的“原始飲食”。或許，吃未經深度加工的原型食物，回歸天然的陶瓷與玻璃器皿，這種適度返璞歸真的生活，才是對抗衰老最自然的方式。

[本文標題為《DEHP disrupts Lipid Metabolism via Autophagy Hyperactivation and Mitochondrial Dysfunction》，發表在期刊《Autophagy》上。本文通訊作者為袁必鋒、謝能彬、余學杰。這項工作得到了國家重點研發計劃（2022YFA0806600, 2022YFC3400700）和國家自然科學基金（22277093, 22574125, 22507094）等項目的支持。]