題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

近年來，越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，幾乎與腫瘤微環(huán)境中所有細(xì)胞（癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞等）相互作用，調(diào)控腫瘤從發(fā)生到轉(zhuǎn)移的全過程。然而，尚不清楚神經(jīng)在肺癌中的作用，尤其是感覺神經(jīng)。

肺是人體神經(jīng)支配最密集的器官之一，感覺神經(jīng)在肺實(shí)質(zhì)中占主導(dǎo)地位。在感覺神經(jīng)中，痛覺神經(jīng)是最重要的一類，也是調(diào)控肺免疫反應(yīng)的關(guān)鍵，可感知有害刺激（病原體、香煙煙霧等），并釋放神經(jīng)肽（如CGRP）引發(fā)神經(jīng)源性炎癥。

肺癌是全球癌癥死亡的首要原因，而吸煙是其最主要的危險(xiǎn)因素。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，吸煙主要通過誘發(fā)DNA突變來驅(qū)動(dòng)癌癥發(fā)生。然而，這項(xiàng)最新研究揭示吸煙促癌的全新機(jī)制。

2026年5月19日，弗朗西斯·克里克研究所在"Cell"期刊上發(fā)表了一篇題為" Nociceptive innervation limits tertiary lymphoid structures to promote lung cancer "的研究論文。

研究顯示，肺腺癌會(huì)主動(dòng)招募并激活痛覺神經(jīng)，通過釋放神經(jīng)肽CGRP，抑制腫瘤局部三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）的形成，從而削弱抗腫瘤免疫，促進(jìn)癌癥進(jìn)展。此外，吸煙可以直接激活這條神經(jīng)通路，獨(dú)立于誘發(fā)DNA突變，加速肺癌進(jìn)展。

重要的是，阻斷神經(jīng)肽CGRP信號(hào)可恢復(fù)TLS的形成，能重啟免疫系統(tǒng)，讓“冷腫瘤”變熱，顯著提升免疫治療效果，為肺癌治療開辟全新神經(jīng)免疫靶點(diǎn)。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過小鼠模型和人類臨床樣本發(fā)現(xiàn)，肺腺癌會(huì)主動(dòng)招募并激活痛覺神經(jīng)，腫瘤周圍痛覺神經(jīng)纖維顯著增加，通過釋放神經(jīng)肽CGRP促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，CGRP作用于腫瘤微環(huán)境中特定的巨噬細(xì)胞亞群，阻止其分泌促炎因子TNFα，進(jìn)而抑制CXCL13+成纖維細(xì)胞的激活，最終阻止三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）的形成，讓腫瘤進(jìn)入“冷腫瘤”狀態(tài)。

三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS），是腫瘤內(nèi)部的免疫結(jié)構(gòu)，就像是「免疫訓(xùn)練營」，成熟的TLS能夠組織B細(xì)胞和T細(xì)胞協(xié)同作戰(zhàn)，直接殺傷癌細(xì)胞。而痛覺神經(jīng)激活通過釋放CGRP阻止了TLS形成，削弱抗腫瘤免疫。

值得一提的是，研究還發(fā)現(xiàn)，通過局部消除痛覺神經(jīng)，或CGRP受體拮抗劑Olcegepant阻斷CGRP信號(hào)，可快速誘導(dǎo)TLS的形成，重啟抗腫瘤免疫。

更值得關(guān)注的是，對(duì)TCGA數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，吸煙能直接激活痛覺神經(jīng)，快速升高CGRP水平，短期煙霧暴露即使不增加DNA突變，也能顯著加速肺癌發(fā)生。這表明，這一神經(jīng)機(jī)制是吸煙促癌的非DNA突變、獨(dú)立機(jī)制。

在吸煙暴露的小鼠模型中，阻斷CGRP信號(hào)，能顯著增強(qiáng)抗PD-1免疫治療效果，并延長(zhǎng)生存期。

圖源：論文截圖

論文指出，對(duì)于吸煙相關(guān)的肺癌患者，CGRP信號(hào)或是改善治療的新靶點(diǎn)，CGRP是已知的疼痛調(diào)控分子，臨床上已有多種CGRP受體拮抗劑，這些原本用于止痛的老藥，或許能在腫瘤免疫治療領(lǐng)域大顯身手。

綜上，這項(xiàng)研究證明了痛覺神經(jīng)是肺癌的重要幫兇，而吸煙會(huì)直接激活痛覺神經(jīng)，阻斷CGRP信號(hào)，既能抗癌又能增強(qiáng)免疫治療效果，為肺癌治療開辟全新神經(jīng)免疫靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.038

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