撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

由乙肝病毒（HBV）感染引起的乙肝是全球公共衛生的重要威脅。全世界目前有超過2.5 億人感染 HBV，每年有近100 萬人死于慢性乙肝導致的肝功能衰竭、肝硬化和肝癌，而我國是世界受乙肝疾病負擔最重的國家，約有 8000 萬人感染 HBV，每年約 30 萬人死于慢性乙肝相關疾病。

HBV 必須先與肝臟細胞表面的受體分子結合，才能進入到宿主細胞內，實現對人體的感染。因此，找到 HBV 進入細胞的受體，對于深入了解乙肝的感染機制、建立更好的體外和動物研究模型，以及研發出有效的新藥，都至關重要。

2012 年，北京生命科學研究所（NIBS）李文輝研究員在eLife期刊發表論文【1】，發現 HBV 和 HDV 感染人類細胞的受體——鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白（NTCP）。這一發被認為是 HBV研究領域 30 年來里程碑式突破，揭示了 HBV 感染的分子機制，有助于開發更有效的治藥物。李文輝研究員也因這一發現獲得了 2022 年未來科學大獎（Future Science Prize）。

如今，我們已知 HBV 通過其大包膜蛋白（L 蛋白）的 preS1 區特異性結合細胞表面受體 NTCP 從而感染肝細胞，然而，HBV 進入細胞后，如何讓穿越細胞質進入細胞核，仍是一個未解之謎。

2026 年 5 月 20 日，北京生命科學研究所/清華大學生物醫學交叉研究院李文輝團隊（李聰博士、王怡雪博士為論文共同第一作者）在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Scavenger Receptor class F member 2 is an intracellular receptor for Hepatitis B virus 的研究論文【2】。

該研究首次發現SCARF2是 HBV 的細胞內受體，在 HBV 的細胞膜受體 NTCP 之后發揮作用，將 HBV 轉運至核孔復合體（NPC）附近，最終促進 HBV 核衣殼從內體囊泡中釋放并進入細胞核。

這項研究填補了 HBV 感染細胞過程中的關鍵空白，揭示了一種前所未知的，病毒從細胞膜定向到達細胞核的新機制，不僅增進了我們對 HBV 感染機制的理解，也為開發新型抗病毒藥物提供了重要靶點。

該研究的核心發現：

• SCARF2 在 HBV 感染中作為 NTCP 下游的細胞內受體發揮作用；

• SCARF2 的 EGF-like 結構域與 HBV 大包膜蛋白的 preS1 區相互作用；

• 包含 SCARF2 的內體將內化的 HBV 轉運至核孔復合體（NPC）；

• SCARF2 促進 HBV 核衣殼從內體釋放進入細胞核。

乙肝病毒的入侵之路

乙肝病毒（HBV）感染肝細胞的過程就像一場精心策劃的“入侵行動”。首先，病毒表面的 S 蛋白像“鉤子”一樣抓住肝細胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG），完成初步附著。接著，病毒的大包膜蛋白（L 蛋白）的 preS1 區與細胞表面的 NTCP 受體特異性結合，這是病毒進入細胞的“第一把鑰匙”。

然而，HBV進入細胞后，還需要穿越復雜的細胞質環境，最終到達細胞核釋放遺傳物質。這個過程一直是個黑箱，其從細胞質向細胞核的轉運之路，仍是未解之謎。

發現 SCARF2

在這項最新研究中，李文輝團隊通過系統的功能篩選，發現了一個名為SCARF2的蛋白在 HBV 感染發揮著關鍵作用。SCARF2 全稱為清道夫受體家族 F 亞家族成員 2，是一種單次跨膜蛋白。

該研究發現，當 SCARF2 在肝細胞中過表達時，HBV 的感染效率顯著提高；相反，當 SCARF2 被敲低時，HBV 感染受到明顯抑制。而這種效應只在病毒感染初期起作用，一旦感染建立，改變 SCARF2 水平就不再影響病毒感染。

SCARF2 如何工作？

SCARF2就像一個細胞內的“導航員”，專門負責引導進入細胞的 HBV 前往目的地。它的工作機制非常精巧——

1、精準結合：SCARF2 通過其N 端第 4-6 個 EGF-like 結構域（EGF 4-6），與 HBV 的 L 蛋白 preS1 區的第 69-108 位氨基酸特異性結合。這個結合位點位于 NTCP 結合位點的下游，意味著 SCARF2 是在 HBV 通過 NTCP 進入細胞后才發揮作用。此外，SCARF2 富含脯氨酸的 C 端結構域在感染過程中也發揮著不可或缺的作用。

2、關鍵密碼：preS1 區第 90 位氨基酸是 SCARF2 結合的關鍵，將第 90 位的絲氨酸（S）突變為谷氨酸（E）后，病毒完全失去感染能力；而天然存在的蘇氨酸（T）或賴氨酸（K）變異則不影響甚至增強感染。

3、運輸專車：進入細胞的 HBV 被包裹在含有 SCARF2 的內體囊泡中，這些囊泡就像“專車”一樣，將 HBV 運輸到核孔復合體（NPC）的胞質側。

4、釋放指令：SCARF2 不僅負責運輸，還促進 HBV 的核衣殼從內體囊泡中釋放（這一過程可能與 SCARF2 的 C 端 IDR 區的液-液相分離形成有關），讓 HBV 的遺傳物質能夠進入細胞核。

填補 HBV 感染機制空白

這項研究的突破性在于首次闡明了 HBV 進入細胞后轉運機制。之前我們已知 HBV 通過 NTCP 進入細胞，但不清楚它如何進一步進入細胞核，而 SCARF2 的發現填補了這一關鍵空白。

該研究還揭示了 SCARF2 與 NTCP 的協同作用：HBV 感染后，SCARF2 與內化的 NTCP 在細胞質中靠近，形成功能復合體，共同完成病毒的細胞內轉運。

這些發現為乙肝治療提供了全新思路，目前的抗 HBV 藥物主要針對病毒復制過程，而對 HBV 進入細胞的干預有限，SCARF2 作為 HBV 的細胞內受體，可能成為新的藥物靶點。

未來，研究人員可以設計同時靶向 NTCP 和 SCARF2 的聯合療法，在 HBV 進入細胞的不同階段進行阻斷：NTCP 抑制劑阻止 HBV 入侵，SCARF2 抑制劑則阻止 HBV 入核，形成雙重防護。

論文鏈接：

1. https://elifesciences.org/articles/00049

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00512-X