在小分子藥物研發(fā)中，氟元素一直是一個(gè)特殊的存在。

它很小，卻常常能帶來(lái)顯著影響。一個(gè)氟原子的引入，可能改變候選分子的代謝穩(wěn)定性、親脂性、靶點(diǎn)相互作用和藥代動(dòng)力學(xué)特征；一個(gè)含氟基團(tuán)的選擇，也可能影響分子從早期設(shè)計(jì)到后續(xù)開(kāi)發(fā)的可行性。正因如此，氟化學(xué)長(zhǎng)期以來(lái)都是現(xiàn)代藥物化學(xué)中不可忽視的重要工具之一。

近期發(fā)表在RSC Advances的一篇綜述再次顯示了這一趨勢(shì)。該綜述指出，2025年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的29款小分子新藥中，有14款含有至少一個(gè)氟原子，約占48%，為2021—2025年期間的最高比例。這些含氟藥物覆蓋腫瘤、疼痛、免疫、內(nèi)分泌、感染等多個(gè)疾病領(lǐng)域，涉及激酶抑制劑、離子通道阻滯劑、受體調(diào)節(jié)劑、酶抑制劑和抗感染藥物等多種機(jī)制類型。

這一數(shù)字并不只是結(jié)構(gòu)統(tǒng)計(jì)上的現(xiàn)象。它更像是一個(gè)研發(fā)信號(hào)：在小分子藥物設(shè)計(jì)越來(lái)越強(qiáng)調(diào)選擇性、成藥性、組織分布和開(kāi)發(fā)可行性的今天，氟化學(xué)仍在持續(xù)發(fā)揮關(guān)鍵作用。

從疼痛到腫瘤：含氟結(jié)構(gòu)進(jìn)入更多創(chuàng)新藥物的設(shè)計(jì)中

2025年獲批的含氟小分子藥物中，一個(gè)具有代表性的案例是Journavx（suzetrigine）。這是一款選擇性NaV1.8電壓門(mén)控鈉通道阻滯劑，用于治療成人中重度急性疼痛。作為非阿片類鎮(zhèn)痛藥物，它的獲批受到廣泛關(guān)注，也體現(xiàn)出小分子藥物在疼痛領(lǐng)域探索新機(jī)制的持續(xù)努力。

在腫瘤治療領(lǐng)域，含氟結(jié)構(gòu)同樣高頻出現(xiàn)。2025年獲批的多款腫瘤小分子藥物都含有氟原子或含氟基團(tuán)，包括MEK抑制劑mirdametinib、MEK/FAK聯(lián)合治療方案中的avutometinib和defactinib、ROS1抑制劑taletrectinib、EGFR抑制劑sunvozertinib，以及menin抑制劑ziftomenib等。對(duì)于這類靶向藥物而言，藥物分子往往需要在活性、選擇性、代謝穩(wěn)定性、組織分布和耐藥突變覆蓋之間取得平衡。含氟結(jié)構(gòu)正是藥物化學(xué)家用于精細(xì)調(diào)控這些性質(zhì)的重要手段之一。

▲2025年FDA批準(zhǔn)的含氟小分子新藥結(jié)構(gòu)一覽（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

在免疫和炎癥相關(guān)疾病中，含氟小分子也展現(xiàn)出持續(xù)擴(kuò)展的應(yīng)用空間。2025年獲批的BTK抑制劑rilzabrutinib和remibrutinib分別用于免疫性血小板減少癥和慢性自發(fā)性蕁麻疹，顯示出BTK靶向機(jī)制在非腫瘤疾病中的進(jìn)一步拓展。與此同時(shí)，含氟藥物還出現(xiàn)在乳腺癌內(nèi)分泌治療、內(nèi)分泌疾病和神經(jīng)激肽（NK）相關(guān)適應(yīng)癥中，例如選擇性雌激素受體降解劑imlunestrant、SSTR2激動(dòng)劑paltusotine，以及NK受體拮抗劑elinzanetant和tradipitant。

抗感染領(lǐng)域也不例外。綜述中提到的zoliflodacin是一款用于治療由淋病奈瑟菌引起的無(wú)并發(fā)癥泌尿生殖道淋病的藥物。它的出現(xiàn)說(shuō)明，含氟小分子的價(jià)值并不局限于腫瘤或慢性病，也正在參與抗感染創(chuàng)新機(jī)制的探索。

這些案例共同指向一個(gè)趨勢(shì)：氟元素已經(jīng)不再只是某一類藥物中的常見(jiàn)結(jié)構(gòu)修飾，而是廣泛參與不同疾病領(lǐng)域和不同作用機(jī)制的小分子藥物設(shè)計(jì)。

從“引入氟原子”到“構(gòu)建復(fù)雜含氟分子”

如果進(jìn)一步觀察這些獲批藥物的結(jié)構(gòu)，可以看到另一個(gè)變化：含氟結(jié)構(gòu)正在變得更加多樣。

在早期小分子設(shè)計(jì)中，芳環(huán)單氟取代、三氟甲基等結(jié)構(gòu)已經(jīng)較為常見(jiàn)。而在2025年獲批的含氟藥物中，除了常見(jiàn)的芳基氟和三氟甲基，還可以看到二氟苯基、三氟甲基芳環(huán)、二氟甲氧基、含氟雜芳環(huán)等多種結(jié)構(gòu)形式。不同含氟基團(tuán)在分子中的位置、電子效應(yīng)和空間效應(yīng)各不相同，對(duì)分子性質(zhì)的影響也更加精細(xì)。

這意味著，氟化學(xué)的挑戰(zhàn)正在從“能否引入氟原子”，轉(zhuǎn)向“能否在合適的位置、以合適的方式、可控地引入合適的含氟基團(tuán)”。

在實(shí)際研發(fā)中，這一問(wèn)題并不簡(jiǎn)單。藥物分子通常包含多個(gè)官能團(tuán)，底物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，反應(yīng)位點(diǎn)選擇性、官能團(tuán)兼容性、產(chǎn)物純化、反應(yīng)安全性和后續(xù)放大都可能成為影響項(xiàng)目推進(jìn)的關(guān)鍵因素。尤其是在候選分子優(yōu)化和工藝開(kāi)發(fā)階段，含氟結(jié)構(gòu)不僅要在藥效和成藥性層面有價(jià)值，也必須在合成可行性和開(kāi)發(fā)可持續(xù)性上經(jīng)得起考驗(yàn)。

換句話說(shuō)，氟化學(xué)的價(jià)值，最終需要通過(guò)可靠的化學(xué)實(shí)現(xiàn)路徑轉(zhuǎn)化為可驗(yàn)證、可優(yōu)化、可開(kāi)發(fā)的分子實(shí)體。

▲2021—2025年美國(guó)FDA批準(zhǔn)創(chuàng)新藥中含氟小分子藥物占比（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

含氟小分子研發(fā)對(duì)平臺(tái)化能力提出更高要求

從藥物研發(fā)項(xiàng)目的角度來(lái)看，引入氟元素往往伴隨著一系列合成與開(kāi)發(fā)層面的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。

首先，目標(biāo)分子是否具備可行的合成路線？在早期發(fā)現(xiàn)階段，研究人員需要快速獲得不同含氟類似物，用于構(gòu)建構(gòu)效關(guān)系并評(píng)估分子性質(zhì)。如果含氟砌塊難以獲得，或者關(guān)鍵反應(yīng)條件不穩(wěn)定，項(xiàng)目探索效率就可能受到影響。

其次，復(fù)雜底物能否實(shí)現(xiàn)選擇性氟化或后期官能團(tuán)化？隨著小分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜度提升，許多項(xiàng)目不再只是從簡(jiǎn)單原料出發(fā)構(gòu)建含氟片段，而是希望在相對(duì)復(fù)雜的中間體或先導(dǎo)分子上進(jìn)行后期修飾。這對(duì)反應(yīng)選擇性、條件溫和性和官能團(tuán)兼容性提出了更高要求。

第三，反應(yīng)能否從小試順利走向更大規(guī)模制備？一些含氟反應(yīng)涉及特殊試劑、氣體、強(qiáng)反應(yīng)性中間體或安全風(fēng)險(xiǎn)較高的反應(yīng)條件。如何在效率、安全性和可放大性之間取得平衡，是含氟小分子從發(fā)現(xiàn)階段走向開(kāi)發(fā)階段時(shí)必須面對(duì)的問(wèn)題。

因此，面向現(xiàn)代小分子藥物研發(fā)，氟化學(xué)能力已經(jīng)不再是單一反應(yīng)能力，而是一個(gè)系統(tǒng)化平臺(tái)能力：它需要覆蓋含氟砌塊儲(chǔ)備、反應(yīng)類型拓展、條件篩選與優(yōu)化、后期官能團(tuán)化，以及與流動(dòng)化學(xué)、光化學(xué)等技術(shù)的協(xié)同應(yīng)用。

一體化平臺(tái)支持含氟小分子研發(fā)

在氟元素持續(xù)成為小分子藥物設(shè)計(jì)重要工具的背景下，藥明康德研發(fā)化學(xué)服務(wù)部（RCS）構(gòu)建了覆蓋含氟砌塊合成、反應(yīng)條件篩選與優(yōu)化、后期官能團(tuán)化及可放大工藝開(kāi)發(fā)的氟化學(xué)平臺(tái)，支持從早期發(fā)現(xiàn)到工藝開(kāi)發(fā)階段的含氟小分子項(xiàng)目。

依托自2012年以來(lái)在氟化學(xué)領(lǐng)域積累的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，藥明康德RCS平臺(tái)已覆蓋20余類氟化反應(yīng)，擁有1萬(wàn)余種含氟砌塊，并建立了較完善的條件優(yōu)化體系，可支持脫氧氟化、三氟甲基化、二氟烷基化、三氟甲硫基化等常見(jiàn)含氟官能團(tuán)的引入，同時(shí)，平臺(tái)還具備OCF3、N-CF3、SF5等高難度含氟基團(tuán)的示范性合成經(jīng)驗(yàn)，并可根據(jù)項(xiàng)目需求開(kāi)展可行性評(píng)估與方法學(xué)優(yōu)化。

對(duì)于早期藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目而言，豐富的含氟砌塊儲(chǔ)備和多樣化反應(yīng)類型有助于提升分子設(shè)計(jì)與合成驗(yàn)證效率，支持研究人員圍繞活性、選擇性、代謝穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力學(xué)特征開(kāi)展快速探索。對(duì)于結(jié)構(gòu)更復(fù)雜、反應(yīng)位點(diǎn)更具挑戰(zhàn)性的項(xiàng)目，系統(tǒng)化的條件篩選和優(yōu)化能力則有助于提升反應(yīng)成功率，并為后續(xù)路線優(yōu)化提供更多選擇。

與此同時(shí)，藥明康德RCS還通過(guò)氟化學(xué)與流動(dòng)化學(xué)、光化學(xué)等技術(shù)的協(xié)同，提高復(fù)雜底物和位阻底物反應(yīng)的安全性、效率與可放大性。對(duì)于部分涉及高反應(yīng)活性試劑、放熱過(guò)程或特殊反應(yīng)條件的含氟轉(zhuǎn)化，流動(dòng)化學(xué)等技術(shù)可為反應(yīng)控制和安全放大提供更多可能性。這種跨技術(shù)平臺(tái)的協(xié)同，也使氟化學(xué)能力不只服務(wù)于單個(gè)反應(yīng)步驟，而是能夠更系統(tǒng)地支持含氟小分子的設(shè)計(jì)、合成、優(yōu)化和開(kāi)發(fā)。

小原子背后的大挑戰(zhàn)

從2025年FDA批準(zhǔn)的小分子新藥可以看到，氟化學(xué)仍在持續(xù)塑造小分子藥物創(chuàng)新的方向。一個(gè)氟原子的引入，可能服務(wù)于活性、選擇性、穩(wěn)定性或藥代性質(zhì)的優(yōu)化；而這些設(shè)計(jì)目標(biāo)能否真正實(shí)現(xiàn)，則取決于背后化學(xué)能力的深度與系統(tǒng)性。

隨著藥物研發(fā)不斷面對(duì)更加復(fù)雜的靶點(diǎn)、更高的成藥性要求和更快的項(xiàng)目推進(jìn)節(jié)奏，氟化學(xué)的價(jià)值也將超越單一結(jié)構(gòu)修飾本身。它不僅關(guān)乎如何設(shè)計(jì)一個(gè)含氟分子，更關(guān)乎如何高效、可靠、可持續(xù)地將這一設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)化為真實(shí)可開(kāi)發(fā)的候選分子。

在這一過(guò)程中，覆蓋砌塊、反應(yīng)、篩選、后期修飾和工藝開(kāi)發(fā)的系統(tǒng)化氟化學(xué)平臺(tái)，將繼續(xù)成為支持小分子藥物創(chuàng)新的重要力量。作為創(chuàng)新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻(xiàn)者，藥明康德將持續(xù)通過(guò)獨(dú)特的“CRDMO”業(yè)務(wù)模式，助力更多合作伙伴，為全球病患帶來(lái)突破性創(chuàng)新療法。

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參考資料：

[1] Mishra et al., (2026). Fluorine-containing FDA-approved small-molecule drugs in 2025: significance, synthetic insights, and therapeutic applications. RSC Adv., Doi: 10.1039/d6ra01711h

[2] Fluorine Chemistry Platform. Retrieved April 28, 2026, from https://rcs.wuxiapptec.com.cn/wp-content/uploads/RCS_Fluorine-Chemistry_20251217.pdf

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