非小細(xì)胞肺癌的治療，正在經(jīng)歷一場深刻的變革。一方面，精準(zhǔn)度不足導(dǎo)致部分患者承受了不必要的副作用，而另一些患者卻治療不足；另一方面，耐藥問題仍然是難以逾越的障礙。面對這些挑戰(zhàn)，未來的突破口在哪里？廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授團隊近日在Med雜志上發(fā)表綜述，精選了五項最具潛力的臨床試驗，為肺癌邁向慢病管理繪制了一幅清晰的路線圖。

吳一龍教授團隊認(rèn)為，當(dāng)前NSCLC治療領(lǐng)域正朝著兩個明確的方向演進(jìn)。

第一個方向是基于ctDNA/MRD的適應(yīng)性治療。簡單來說，就是通過血液檢測來追蹤體內(nèi)是否還殘留著腫瘤的“蛛絲馬跡”。如果檢測結(jié)果為陰性，說明病情控制得很好，醫(yī)生就可以考慮適當(dāng)降低治療強度，幫助患者避免不必要的副作用和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)；如果轉(zhuǎn)為陽性，則需要及時調(diào)整方案。這種動態(tài)調(diào)整的思路，讓治療從“一刀切”走向了真正的個體化。第二個方向是新型藥物的加速涌現(xiàn)。從KRAS G12D抑制劑到TROP2抗體藥物偶聯(lián)物，再到PD-1/VEGF雙特異性抗體，一批曾經(jīng)被認(rèn)為“不可能”的藥物正在走進(jìn)現(xiàn)實，為過去束手無策的患者帶來新的希望。

在適應(yīng)性治療方向，有兩項試驗特別值得關(guān)注。

第一項是APPROACH試驗，針對的是不可切除的III期EGFR突變肺癌患者。這類患者的標(biāo)準(zhǔn)方案是長期使用靶向藥奧希替尼，但問題也隨之而來：部分患者仍然會出現(xiàn)早期進(jìn)展，而長期用藥帶來的副作用和經(jīng)濟壓力也讓不少人苦不堪言。APPROACH試驗試圖打破這一困境。它的策略是這樣的：先用靶向藥進(jìn)行誘導(dǎo)治療，把腫瘤負(fù)荷降下來；然后通過多學(xué)科團隊評估，看能否通過局部治療將原本不可切除的病灶轉(zhuǎn)化為可切除狀態(tài)；最后，根據(jù)MRD監(jiān)測結(jié)果，決定是否可以停止后續(xù)的靶向治療。換句話說，這套方案的目標(biāo)是讓一部分深度緩解的患者有機會“停藥”，而不是終身服藥。該研究已完成入組，預(yù)計2026年12月公布中期結(jié)果。

第二項是CTONG2201試驗，面向的是可切除的IB至IIIA期肺癌患者。目前，這類患者術(shù)后通常需要接受輔助靶向治療或免疫治療。但一個關(guān)鍵問題是：是不是所有人都需要？越來越多的證據(jù)表明，術(shù)后持續(xù)保持MRD陰性的患者，復(fù)發(fā)風(fēng)險極低。CTONG2201試驗正是基于這一發(fā)現(xiàn)，試圖回答一個大膽的問題：如果術(shù)后長期監(jiān)測MRD始終為陰性，是否可以省略輔助治療，僅進(jìn)行觀察？該研究同樣已完成入組。如果這一策略被證實可行，意味著將來有一批患者可以免于不必要的術(shù)后治療，在保證安全的前提下，活得更好、更輕松。

在新型藥物方向，三項試驗帶來了令人振奮的進(jìn)展。

首先是KRAS G12D抑制劑RMC-9805。KRAS G12D是肺癌中常見的突變類型之一，但與已經(jīng)成功研發(fā)出靶向藥的KRAS G12C不同，G12D長期以來被認(rèn)為是“不可成藥”的——因為它缺乏經(jīng)典的藥物結(jié)合口袋，且始終處于激活狀態(tài)。RMC-9805采用了一種巧妙的三重復(fù)合物機制，成功攻破了這一難題。在2025年AACR年會上公布的數(shù)據(jù)令人眼前一亮：在接受推薦劑量的NSCLC患者中，客觀緩解率達(dá)到了61%，疾病控制率為89%，而且安全性良好，僅報告了2例嚴(yán)重不良事件。這意味著，KRAS G12D即將成為一個全新的可治療靶點，相關(guān)患者將迎來首款靶向藥物。

其次是OptiTROP-Lung05試驗，評估TROP2-ADC戈沙妥珠單抗聯(lián)合免疫治療一線用于晚期野生型肺癌。TROP2是一種在肺癌細(xì)胞表面高表達(dá)的蛋白，針對它的ADC藥物就像一枚“生物導(dǎo)彈”，能夠精準(zhǔn)地將化療藥物投送到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部。前期研究提示，TROP2高表達(dá)的患者對免疫治療的反應(yīng)往往不理想，而ADC藥物恰恰可以改變腫瘤周圍的微環(huán)境，增強免疫治療的敏感性。II期研究已經(jīng)顯示，這一聯(lián)合方案的客觀緩解率達(dá)到40%至66.7%，且安全性可控。正在進(jìn)行的III期試驗將頭對頭比較ADC聯(lián)合免疫與免疫單藥的療效，預(yù)計2026年11月完成。該方案已獲得國家突破性療法認(rèn)定，有望成為晚期野生型肺癌一線治療的新標(biāo)桿。

最后是HARMONi-3試驗，評估PD-1/VEGF雙特異性抗體依沃西單抗聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性肺癌，特別聚焦于肺鱗癌患者。肺鱗癌的治療選擇相對較少，一個重要的原因是傳統(tǒng)的抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）會增加致命的出血風(fēng)險，在肺鱗癌患者中被列為禁忌。依沃西單抗作為全球首個獲批的PD-1/VEGF雙抗，同時靶向免疫檢查點和血管生成通路，巧妙地規(guī)避了出血風(fēng)險。在針對肺鱗癌的HARMONi-6研究中，這一方案的中位無進(jìn)展生存期達(dá)到11.1個月，而嚴(yán)重出血事件發(fā)生率僅為2%。HARMONi-3試驗將頭對頭比較依沃西單抗聯(lián)合化療與當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)方案帕博利珠單抗聯(lián)合化療的療效。如果成功，將填補肺鱗癌抗血管生成治療的長期空白，為這部分患者帶來更有效、更安全的治療選擇。

這五項試驗分別從“做減法”和“做加法”兩個維度，推動著NSCLC治療向慢病管理邁進(jìn)。但前路并非坦途。在MRD指導(dǎo)的降級治療方面，檢測技術(shù)需要更高的靈敏度和標(biāo)準(zhǔn)化，以避免假陰性或假陽性帶來的決策失誤。

在新藥方面，TROP2-ADC有其獨特的毒性譜，需要精細(xì)化的管理；PD-1/VEGF雙抗雖然出血風(fēng)險低，但高級別不良事件發(fā)生率仍高達(dá)64%，毒性管理不容忽視。

展望未來，隨著液體活檢技術(shù)的持續(xù)優(yōu)化、人工智能輔助藥物設(shè)計的深入應(yīng)用，以及更多創(chuàng)新聯(lián)合方案的探索，肺癌真正成為可控慢病的那一天，正在加速到來。

參考資料：Luo WC, Zhong SX, Liu SM, et al. NSCLC: Five trials to watch. Med. 2026 May 8;7(5):101104.

編輯：三一

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