上海
心血管疾病是全球居民死亡的首要原因。心力衰竭（心衰）是各類心血管疾病的終末階段。心衰患者血漿白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）等炎癥標志物水平與心衰嚴重程度及預后呈正相關，并促進心衰的發生和發展。深入闡明心衰炎癥反應激活的分子機制，對于發現新治療靶點、改善患者預后具有重要意義，然而目前調控心衰炎癥反應的具體分子機制仍不明確。
2026年5月15日，復旦大學基礎醫學院孟丹教授團隊聯合復旦大學附屬中山醫院李軍、戴宇翔團隊在Nature Communications雜志在線發表題為LTBP4 deficiency inhibits NLRP3 inflammasome activation in cardiomyocytes and attenuates heart failure in male mice 的研究論文。該研究發現，潛在轉化生長因子β結合蛋白4（LTBP4）作為心肌細胞中NLRP3炎癥小體激活的關鍵調控分子，可促進NLRP3炎癥小體活化，進而加速心衰的發生與發展，提示LTBP4有望成為心衰防治的新靶標。
LTBP4作為細胞外基質重要組成成分，但其在細胞內的功能尚不清楚。研究人員發現，心力衰竭患者血漿及心肌細胞中LTBP4水平顯著上調，且患者血漿LTBP4水平與炎癥因子IL-1β呈顯著正相關。在壓力超負荷誘導的心衰小鼠模型中，心肌特異性敲除Ltbp4可顯著降低小鼠血漿IL-1β水平，改善心肌收縮功能，減輕心肌纖維化程度，從而延緩心衰的進展。基因轉錄組測序分析進一步表明，小鼠心肌細胞特異性敲除Ltbp4后，NLRP3炎癥小體相關基因的表達顯著下降。
機制研究表明，在血管緊張素II刺激下，心肌細胞內的LTBP4通過動力蛋白（dynein）被募集至微管組織中心，LTBP4隨后促進NLRP3向微管組織中心定位，并增強NLRP3和NIMA相關激酶7（NEK7）之間的相互作用。其中，LTBP4的1574-1624氨基酸區域是其與NEK7相互作用的關鍵結構域。此外，LTBP4還在轉錄水平上調NLRP3的表達。LTBP4的上述作用激活了NLRP3炎癥小體信號通路，進而促進心肌細胞炎癥并加劇細胞死亡，進而促進了心衰的發生與發展。
該研究系統闡明了“LTBP4-NLRP3-NEK7”信號軸在心衰炎癥調控中的關鍵作用，揭示了心肌細胞內LTBP4作為炎癥小體激活關鍵調控分子，通過促進NLRP3炎癥小體定位和活化進而促進心衰發生發展的分子機制，為心衰患者提供了新的診斷生物標志物和治療策略。
圖：LTBP4介導心肌細胞NLRP3炎癥小體激活和心力衰竭發生的模式圖
復旦大學基礎醫學院孟丹教授、郭階雨博士后，復旦大學附屬中山醫院李軍和戴宇翔主任醫師為論文的共同通訊作者，復旦大學基礎醫學院博士生馬思雨、姜楠及附屬中山醫院博士生左政為論文的共同第一作者，復旦大學為第一作者單位。該研究還得到了復旦大學附屬中山醫院吳劍研究員，奧地利格拉茨醫科大學Elena Osto教授的大力支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73125-w
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