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果糖作為一種廣泛存在于現(xiàn)代飲食中的單糖，其與癌癥的關(guān)系一直撲朔迷離。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)常顯示高果糖飲食促癌，而人群研究卻未發(fā)現(xiàn)明確關(guān)聯(lián)，。這種矛盾讓這一領(lǐng)域充滿爭(zhēng)議。

今日，《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》期刊發(fā)表的最新論文給出了一個(gè)出乎意料的答案。

中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所尹慧勇、仲珊珊等人發(fā)現(xiàn)，肝癌患者的腫瘤組織普遍存在一個(gè)代謝特征，即在癌癥早期階段，果糖代謝關(guān)鍵酶ALDOB發(fā)生顯著丟失。在該代謝背景下，果糖不僅不促進(jìn)腫瘤，反而通過(guò)其代謝產(chǎn)物抑制一個(gè)名為MPI的關(guān)鍵蛋白，擾亂蛋白質(zhì)的正常修飾，誘發(fā)癌細(xì)胞應(yīng)激死亡。

基于這些結(jié)果，研究者發(fā)現(xiàn)小分子化合物Ebselen能模擬果糖的抗癌效應(yīng)，在多種肝癌模型中表現(xiàn)出良好療效。

研究者首先分析了TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)及42對(duì)肝癌患者組織樣本，發(fā)現(xiàn)與正常肝組織相比，腫瘤組織中的果糖代謝關(guān)鍵酶均顯著下調(diào)，包括轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT2、磷酸化酶KHK以及裂解酶ALDOB。其中，ALDOB的下調(diào)不僅幅度最大，而且發(fā)生得最早，在癌癥最早期就已開(kāi)始。

ALDOB的主要功能，是將果糖-1-磷酸（F1P）裂解為甘油醛和磷酸二羥丙酮（DHAP），從而使果糖進(jìn)入糖酵解或糖異生途徑進(jìn)行后續(xù)代謝。當(dāng)ALDOB缺失或功能受損時(shí)，F(xiàn)1P無(wú)法被正常分解。

也就是說(shuō)，肝癌細(xì)胞雖然保留了攝取和磷酸化果糖的能力（GLUT2/KHK尚存），但分解F1P 的能力卻嚴(yán)重受損，就像一個(gè)“只進(jìn)不出”的果糖代謝堰塞湖。

為模擬這一臨床特征，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建肝臟特異性Aldob敲除小鼠肝癌模型，給予10%果糖飲水干預(yù)。結(jié)果顯示，缺失ALDOB的小鼠肝臟腫瘤幾乎完全被抑制，腫瘤數(shù)量從數(shù)十個(gè)降至近乎為零；而正常小鼠不受影響。代謝物檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠腫瘤內(nèi)F1P大量堆積，且F1P水平與腫瘤數(shù)量呈顯著負(fù)相關(guān)。用KHK抑制劑減少F1P生成，則果糖的抑癌效應(yīng)消失，證實(shí)F1P是核心效應(yīng)分子。

機(jī)制探索方面，轉(zhuǎn)錄組學(xué)顯示，F(xiàn)1P積累后，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)相關(guān)基因顯著上調(diào)。

進(jìn)一步研究表明，F1P直接結(jié)合并抑制磷酸甘露糖異構(gòu)酶（MPI），該酶負(fù)責(zé)將葡萄糖來(lái)源的果糖-6-磷酸轉(zhuǎn)化為甘露糖-6-磷酸，后者是蛋白質(zhì)N-糖基化的關(guān)鍵原料。MPI受抑后，蛋白質(zhì)N-糖基化“斷糧”，導(dǎo)致大量未折疊蛋白堆積，引發(fā)嚴(yán)重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。

如果繞過(guò)MPI，直接提供N-糖基化的原料甘露糖，可完全逆轉(zhuǎn)果糖的抑癌效應(yīng)，且不會(huì)降低F1P水平，證明MPI是該通路的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

基于這一機(jī)制，研究者對(duì)約2000種FDA已批準(zhǔn)或臨床在研藥物進(jìn)行了虛擬篩選，確定小分子化合物Ebselen是強(qiáng)效MPI抑制劑。

體外實(shí)驗(yàn)顯示，Ebselen能復(fù)現(xiàn)F1P的效應(yīng)，即阻斷N-糖基化、誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和凋亡。在多種肝癌小鼠模型中，Ebselen口服給藥顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，且補(bǔ)充甘露糖可逆轉(zhuǎn)其效果，證實(shí)作用靶向性。Ebselen還與肝癌一線藥物索拉非尼顯示出協(xié)同效應(yīng)。

這項(xiàng)研究顛覆了“果糖普遍促癌”的簡(jiǎn)單觀點(diǎn)，揭示了一個(gè)由ALDOB表達(dá)狀態(tài)決定的代謝“開(kāi)關(guān)”。在ALDOB缺失的肝癌中，果糖代謝產(chǎn)物F1P通過(guò)靶向抑制MPI，擾亂蛋白質(zhì)N-糖基化穩(wěn)態(tài)，誘發(fā)不可逆的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和凋亡。

這為肝癌治療提供了兩個(gè)層面的啟示：一是對(duì)ALDOB低表達(dá)的患者，果糖可能并非“敵人”；二是MPI成為一個(gè)全新的治療靶點(diǎn)。

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參考資料：

[1]Wang, Y., Zhang, X., Wang, N. et al. Fructose 1-phosphate inhibits mannose phosphate isomerase to suppress hepatocellular carcinogenesis. Sig Transduct Target Ther 11, 195 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02695-4

本文作者丨張艾迪