研究背景

膠質母細胞瘤（Glioblastoma，GBM）的標準治療為最大安全范圍切除術后聯合放療及替莫唑胺化療，但接受標準方案治療后的患者總體預后仍差，中位總生存期（Overall survival，OS）僅為14.1個月，多數患者于確診后2年內死亡。免疫檢查點抑制劑(Immune checkpointinhibitor,ICI）已在多種實體瘤中顯著改善患者生存結局，但在膠質母細胞瘤的治療中效果仍有限。

目前認為，免疫檢查點抑制劑在GBM中療效欠佳的原因是典型的腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor-infiltrating lymphocytes ,TILs）缺乏、免疫抑制性腫瘤微環境、腫瘤突變負荷低，以及大分子無法進入腦實質。新輔助ICI治療在多種癌癥中的療效優于輔助治療。

在復發性GBM患者中，新輔助PD-1可促進TILs活化，并延長OS。報道顯示，3例初診GBM患者術前接受新輔助抗PD-1治療后，2例分別實現33個月以上及28個月以上的無病生存。

本文報道一例新診斷IDH野生型、MGMT啟動子非甲基化GBM患者，在最大安全切除術前接受三聯（納武利尤單抗、伊匹木單抗、瑞拉利單抗）新輔助ICI治療。

研究內容

一、患者基本情況

患者為56歲男性，既往體健，因新發全身性癲癇發作（第-14天）就診，此前無癥狀。第-4天經活檢確診為左側顳葉膠質母細胞瘤。病理學檢查顯示：腫瘤呈多形性、核分裂活躍、彌漫浸潤性星形細胞膠質瘤，IDH1（R132H）免疫組化陰性，ATRX核染色陽性。每10個高倍視野核分裂象最多8-10個，未見微血管增生或壞死。焦磷酸測序提示TERT啟動子突變（C228T），無IDH1 R132或IDH2 R172突變。MGMT啟動子非甲基化，p53核染色中度至強陽性，微衛星穩定。全基因組測序顯示EGFR與MDM4基因局灶擴增、PTEN純合缺失及RB1失活重排，腫瘤突變負荷低（2muts/Mb）；患者全程未使用糖皮質激素（圖1）。

圖1.患者的臨床與分子特征及治療方案

二、治療方案及療效

第+1天，患者接受靜脈新輔助三聯ICI治療（第1周期：納武利尤單抗480 mg +瑞拉利單抗160 mg +伊匹木單抗80 mg）。第+13天順利接受最大范圍腫瘤切除術。第+35天開始輔助放療（60 Gy/30F）。第+47天啟動輔助ICI治療，第+91天開始輔助個性化多肽疫苗接種。輔助ICI根據毒性反應采用單藥或聯合給藥，全程未使用糖皮質激素。治療期間出現伊匹木單抗相關1級肝炎（第12周期后進展為3級）、1級結膜炎及1級皮炎。治療后循環腫瘤細胞（CTCs）清零：第-9天7.5 ml血液中檢出16個CTCs，第+190天降至0個。至第+526天（17個月）末次影像學評估，未見明確復發證據（圖2）。

圖2.治療方案的時間順序詳情

三、治療后免疫系統激活

新輔助三聯ICIs治療后，患者腫瘤局部及外周免疫系統呈現全面激活狀態。與治療前基線水平相比，腫瘤組織中腫瘤浸潤淋巴細胞的多樣性、豐度及活化程度均升高。此外，靜脈輸注的ICIs可通過直接浸潤或T細胞介導轉運等方式到達腫瘤實質區域。

本病例中，患者經新輔助三聯ICIs治療、最大安全范圍腫瘤切除、輔助免疫治療及標準放療后，隨訪17個月無復發，優于GBM放化療后的中位生存期。新輔助聯合ICIs可促進新診斷GBM中腫瘤特異性T細胞的浸潤、活化與增殖。

既往GBM中ICI陰性研究多采用單藥治療復發性患者，可能錯失早期“治療窗口期”；單藥抗PD-1在經治復發或聯合同步放療的特定人群（如使用糖皮質激素）中無效，但對伴有錯配修復缺陷的散發性GBM及新診斷MGMT甲基化GBM新輔助治療有效。

聯合ICIs可作用于腫瘤-免疫循環中的多個環節。一項小型可行性研究（n=15，其中9例為非甲基化患者）顯示，初診GBM患者接受一線輔助抗PD-1聯合抗CTLA-4治療后序貫標準放療，中位OS達19.3個月。

應用聯合ICIs的主要障礙包括免疫相關不良事件（可能影響生活質量、需使用免疫抑制劑或導致治療終止）及腦水腫風險。在本病例中，通過針對免疫相關毒性進行個體化調整（必要時延遲治療周期、減少聯合用藥種類），得以持續使用三聯ICIs治療，且未觀察到腦水腫。

本研究存在一定局限性：臨床結局及生物樣本均來源于單一患者，樣本量有限；患者早期病程較為理想如癥狀出現至確診間隔短、診斷與術前掃描期間腫瘤無生長、體能狀態評分良好、腫瘤相關水腫輕等。

小 結

總之，該病例研究表明，新輔助聯合免疫檢查點抑制劑能夠促進新診斷的膠質母細胞瘤中腫瘤特異性T細胞的浸潤、活化與擴增。針對新診斷GBM的一線聯合ICI治療方案值得進行更深入的研究。

參考文獻：Long GV, et al.Neoadjuvant triplet immune checkpoint blockade in newly diagnosed glioblastoma. Nat Med. 2025;31(5):1557-1566.

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