氨基觀察-創新藥組原創出品

作者 | 沙曉威

PI3Kα抑制劑繼續突破，這一次，不是在乳腺癌，而是在罕見病領域。

5月19日，Relay Therapeutics公布PI3Kα突變選擇性抑制劑Zovegalisib最新臨床數據。在PIK3Cα驅動的血管異常（VA）患者中，Zovegalisib展現出差異化的安全性與治療潛力。

報告顯示：各劑量組的體積緩解率達60%。中期研究者報告和患者報告結果顯示，分別有89%和79%的患者在第12周達到臨床改善，中期安全性數據支持長期給藥，且無患者因不良事件而停止治療。

這組數據不僅再次驗證了Zovegalisib作為突變型PI3Kα抑制劑的精準靶向能力，也讓PI3Kα這個經典腫瘤靶點，打開了新大陸。

突破罕見病

過去提到PI3Kα，第一反應通常都是乳腺癌。但實際上，PIK3CA突變除了廣泛存在于乳腺癌等實體瘤中，也與一系列遺傳性和發育異常疾病密切相關。

其中最典型的是PIK3CA相關過度生長綜合征（PROS）。這是一組由PIK3CA突變驅動的罕見病集合，患者常伴隨血管異常、組織增生、疼痛、器官壓迫以及功能障礙。

血管畸形正是其中最重要的一類臨床表現之一。

從機制來看，這類疾病的核心與腫瘤類似：PIK3CA突變導致PI3K/AKT/mTOR通路持續激活，使細胞長期處于異常增殖狀態，進而引發血管內皮細胞過度生長及病灶血管異常擴張。

也正因此，過去十年血管畸形藥物迭代，幾乎都圍繞這一通路展開。

第一代mTOR抑制劑，代表藥是西羅莫司率先驗證了通路可成藥，但起效有限，且長期治療管理復雜。

第二代PI3Kα抑制劑，代表藥諾華的Vijoice（Alpelisib），療效上顯著提高。在關鍵研究中，Vijoice持續治療24周后，血管畸形患者病灶體積平均縮小17-27%。而受限于Vijoice的泛PI3Kα活性，在臨床治療中，常見高血糖，腹瀉、皮膚過敏等系統性代謝毒性。

而Zovegalisib代表的是第三代。作為一款變構、突變選擇性PI3Kα抑制劑，它可以精準靶向突變型PI3Kα，同時盡可能減少野生型抑制，從而降低脫靶和系統毒性。

此次公布的臨床數據顯示，在20例可評估療效患者中：15例達到患者報告結局（PROS）、4例達到活動性進展（LM）、1例達到視覺模擬改善（VeM）。其中納入的65%的患者此前接受過 Piqray或西羅莫司治療，其中35%接受過兩種方案聯合治療。Zovegalisib進一步解決了耐藥性問題。

在安全性問題上，Zovegalisib也整體可控，截至報告公布期未出現3級及以上高血糖、腹瀉等嚴重不良事件。

目前，Relay已經針對12歲及以上患者開展擴展隊列研究，同時推進6至11歲兒童患者2期研究。如果治療優勢能夠持續得到驗證，PI3Kα在PROS等罕見病中的治療邊界也有望進一步打開。

當然，考慮到血管畸形患者可能需要長期用藥，未來長期的安全性或者才是破局的關鍵。

雙線并進

對于Zovegalisib來說，這次罕見病數據還有更現實的一層意義：商業化路徑被進一步拓寬。

Zovegalisib最初切入的是PIK3CA驅動的HR+/HER2-轉移性乳腺癌，目前已經進入III期臨床，并在今年2月獲得FDA突破性療法認定。

盡管如此，乳腺癌已經成為PI3Kα競爭最激烈的市場，目前全球已獲批上市的PI3Kα藥物有諾華的Vijoice以及羅氏的Inavolisib。雖然療效已經得到驗證，但泛PI3Kα抑制帶來的高血糖、腹瀉和皮疹仍然限制了更高劑量覆蓋和長期治療。

也正因如此，過去一年，大藥企開始重新押注下一代PI3Kα。

近期諾華與Synnovation Therapeutics交易的管線SNV4818，以及禮來年初收購Scorpion Therapeutics的STX-478，與Zovegalisib一樣，均是變構、突變選擇性PI3Kα抑制劑。這一類藥物的也優化方向也很明確：通過更強的突變選擇性，減少對野生型的干擾，從而降低脫靶和系統毒性。

在這樣的競爭壓力下，Relay Therapeutics的研發總裁Don Bergstrom表示：“我們正在全力以赴地推進這兩個方向的研究。已經建立了完善的研發基礎設施，以便盡快推進乳腺癌和血管畸形這兩個適應癥的治療。”

截至2025年第四季度末，Relay的現金余額為5.55億美元。近期，Relay公布Zovegalisib治療血管畸形患者的2期試驗數據后，公司完成2.75億美元的股權融資，用于加速推進Zovegalisib的臨床開發。

值得一提的是，在同類產品中，Zovegalisib的臨床進度是最快的。根據公司規劃，如果順利上市，Zovegalisib有望實現150-200億美元的銷售額（其中二線乳腺癌20-30億美元、一線乳腺癌70-80億美元、血管畸形60-80億美元。）

無論如何，Zovegalisib的嘗試再次證明，PI3Kα這個已經被驗證多年的經典靶點，還有巨大的優化空間。

對于創新藥來說，突破不一定來自發現新靶點。把一個老靶點做深做透、持續迭代，重新定義應用邊界，也是一種創新。

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