上海
帕金森病和多系統(tǒng)萎縮早期癥狀相似，患者都可能出現(xiàn)行動遲緩、震顫、走路不穩(wěn)等表現(xiàn)，臨床上長期面臨鑒別難題。記者今天上午從上海交通大學獲悉，中國科學團隊發(fā)現(xiàn)腦脊液中的蛋白TPPP/p25，成為區(qū)分這兩類疾病的新標志物，為神經(jīng)退行性疾病早期診斷和精準分型提供新檢測技術(shù)。由上海交通大學李丹團隊、中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心劉聰團隊、復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院王堅團隊共同完成的相關(guān)研究昨晚在線發(fā)表于《細胞》（Cell）雜志。
中國科學家助力帕金森早期診斷登上全球頂刊新聞發(fā)布會現(xiàn)場 攝影：陶磊
鎖定疾病標志物
神經(jīng)退行性疾病與衰老密切相關(guān)，全球患者目前已超過6000萬。隨著老齡化加劇，盡早判斷疾病類型關(guān)系到患者能否獲得更合適的治療和管理。但是，帕金森病和多系統(tǒng)萎縮都屬于“突觸核蛋白病”，都與一種名為α-突觸核蛋白的異常蛋白有關(guān)，可兩者“同相異病”——在帕金森病中，病變主要攻擊神經(jīng)元；在多系統(tǒng)萎縮中，病變主要發(fā)生在少突膠質(zhì)細胞。
精準“對號入座”的診斷因此十分困難。研究團隊解釋，現(xiàn)有常規(guī)檢測方法可以判斷患者體內(nèi)是否存在異常蛋白，卻難以分清問題主要出在哪類細胞上，“就好比在河水中檢測到污染物，卻無法判斷污染源來自哪條支流。”臨床研究中有相當一部分早期被診斷為帕金森病的患者，最終可能被證實為多系統(tǒng)萎縮。
研究團隊決定打破傳統(tǒng)思路，不再只盯著α-突觸核蛋白本身，而是轉(zhuǎn)向“上游”，在大腦中尋找更能代表疾病來源的“身份密碼”。于是，一個少突膠質(zhì)細胞中此前長期未被重視的蛋白TPPP/p25被鎖定了。“這個蛋白主要存在于少突膠質(zhì)細胞中。多系統(tǒng)萎縮的核心病理恰恰發(fā)生在這類細胞里。結(jié)合其他實驗證據(jù)，我們最初推測它可能是多系統(tǒng)萎縮的潛在病理標志物。”李丹教授解釋。
中國科學家助力帕金森早期診斷登上全球頂刊新聞發(fā)布會現(xiàn)場 攝影：陶磊
設(shè)計高靈敏“探測器”
驗證這一判斷并不容易。TPPP/p25十分“低調(diào)”——在正常生理狀態(tài)下，常處于自抑制的保護構(gòu)象；要讓它呈現(xiàn)病理狀態(tài)，需要模擬病理環(huán)境，誘導(dǎo)其異常聚集；使發(fā)生聚集，其含量也極其微小，常規(guī)手段難以檢測。
但是研究團隊并未放棄這個隱秘的關(guān)鍵角色，用了整整七年步步攻克難關(guān)。利用冷凍電鏡技術(shù)，研究團隊解析了TPPP/p25淀粉樣纖維的原子級結(jié)構(gòu)，并據(jù)此設(shè)計出名為miniCORE的蛋白片段，相當于有了高靈敏度“探測器”和“放大器”，能夠識別腦脊液中極微量的病理種子，并把信號放大到可檢測水平。基于這一設(shè)計，團隊建立了TPPP/p25-SAA全新檢測方法。
TPPP/p25自抑制聚集的分子機制及TPPP/p25-SAA的建立與臨床應(yīng)用
新方法在超過200例臨床樣本測試中，包括多系統(tǒng)萎縮、帕金森病、健康對照及其他疾病樣本，多系統(tǒng)萎縮患者的腦脊液樣本觸發(fā)了明顯擴增反應(yīng)；帕金森病、阿爾茨海默病、路易體癡呆等其他疾病樣本則沒有明顯響應(yīng)。這一結(jié)果提示，新檢測方法有望幫助醫(yī)生更準確地區(qū)分多系統(tǒng)萎縮與帕金森病等疾病。
目前，該檢測主要基于腦脊液樣本，研究團隊表示整探索將其拓展至血液等其他體液的可能。同時，研究團隊希望，與現(xiàn)有檢測互補，此類疾病的診斷將從傳統(tǒng)的臨床分型邁向更加精準的分子分型，從“有沒有異常蛋白”，獲得“更可能是哪一種病”的判斷，幫助患者抓住早期治療窗口。
原標題：《帕金森病和多系統(tǒng)萎縮早區(qū)分，中國團隊發(fā)現(xiàn)全新腦脊液“分型密碼”》
欄目編輯：郜陽
本文作者：新民晚報 易蓉
圖片來源：陶磊 研究者供圖
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