浙江
神經元M通道如同一道精密的“電壓門控剎車”，調控著神經元的興奮性，其功能異常與癲癇、自閉癥等神經系統疾病密切相關。然而，這一關鍵通道的亞基組成比例究竟固定還是可變、為何能在靜息電位附近便搶先激活，長期以來爭議不斷。西湖大學特聘研究員申懷宗和華東師范大學教授陽懷宇研究團隊，利用冷凍電鏡技術首次系統解析了人類M通道的多種功能狀態結構，不僅發現了其亞基組裝的驚人靈活性，還基于結構設計出一款效力提升10倍且副作用風險更低的新型激動劑CLM142。相關成果近日發表于《Vita》期刊。
過去大家普遍認為M-通道必須嚴格按照兩個KCNQ2和兩個KCNQ3的比例來組裝，就是2:2。但這篇文章通過超高分辨率的冷凍電鏡技術，直接“看到了”通道的原子結構。結果很驚人，他們發現M-通道其實非常“靈活”，除了2:2，還能組裝成3個KCNQ2加1個KCNQ3，或者反過來1個KCNQ2加3個KCNQ3。而且，這些不同組裝的通道在功能上，也就是它們的電流特性，幾乎一模一樣。這說明，這個通道的組裝可能主要取決于細胞內兩種亞基的多少，但不管怎么組，都能正常工作，這可能是一種為了適應不同神經元或發育階段需求的靈活調控機制。
第二個突破，是解釋了M-通道一個最核心的特性——“亞閾值激活”。簡單說，就是這個通道特別“敏感”，在神經元快要放電但還沒放電的時候就能打開，起到一個提前剎車的作用。過去大家不知道它為什么這么“敏感”。這篇文章通過結構比較，找到了答案：問題出在“電壓感受器”上。他們發現，KCNQ3亞基的電壓感受域天生就處在一個比KCNQ2更“容易被激活”的構象狀態。為了驗證這一點，他們做了非常巧妙的“模塊置換”實驗，把KCNQ2和KCNQ3的電壓感受域互換。結果發現，只要換上KCNQ3的電壓感受域，整個通道就變得特別容易激活。這就直接證明了，是KCNQ3這個亞基賦予了整個M-通道敏銳的感知能力。
第三個亮點，是新藥開發。之前有個叫瑞替加濱的藥物，就是作用于這個通道，但因為選擇性太差，導致很多副作用，比如尿潴留和視網膜色素沉著，最后退市了。既然現在有了清晰的通道結構，研究者就進行了虛擬篩選，找到了一個叫做CLM142的新分子。實驗數據顯示，這個CLM142比瑞替加濱的激活能力強10倍，而且對目標M-通道的選擇性極高，對其他同家族的KCNQ1、4、5幾乎沒有影響，完美地解決了老藥的致命缺陷。為了搞清楚它為什么這么高效，他們又解析了CLM142結合下的通道結構。原來，這個新分子利用其獨特的化學結構，在結合口袋里抓得更牢、更穩，還伸進了一個之前藥物沒用上的新角落。
最后一個重要的貢獻，是他們解析了通道真正“打開”時的結構，這非常難得。要打開通道，除了激動劑，還需要一個叫PIP2的磷脂分子幫忙。他們看到了PIP2結合的位置，就像一個“耦合器”，一頭連著感受電壓的S4螺旋，一頭連著控制孔道開閉的S6螺旋。當電壓變化時，S4的運動就能通過PIP2這個“把手”精準地拉動S6，從而把門打開。這個結構畫面，讓我們第一次如此直觀地理解了電壓門控鉀通道工作的完整過程。
西湖大學特聘研究員申懷宗和華東師范大學教授陽懷宇為第一篇論文的共同通訊作者。西湖大學博士生王藝霏、楊慧、曲彥南和華東師范大學博士后李俊男為該論文的共同第一作者。該研究得到西湖大學冷凍電鏡和高性能計算平臺的大力支持，并獲得國家自然科學基金的資助。
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