“魔鏡，魔鏡，請(qǐng)問在一眾腸道微生物里，誰堪稱抗衰界的‘絕對(duì)頂流’？”

“那得是近年在《Nature》、《Science》頂刊上持續(xù)發(fā)力的Akk（Akkermansia muciniphila，嗜黏蛋白阿克曼氏菌）吧，不僅是百歲老人腸道內(nèi)的“長(zhǎng)壽標(biāo)志菌"[1]，還能減肥、控糖[2]、抗骨質(zhì)疏松[3]、改善認(rèn)知[4]、延長(zhǎng)健康壽命[1]……”

“話說最近，這個(gè)明星菌又整了個(gè)大活。一項(xiàng)國(guó)人發(fā)表的研究顯示[5]：它居然還能當(dāng)‘護(hù)腰保鏢’！年紀(jì)大了就腰痛？長(zhǎng)期久坐椎間盤問題難纏？別慌，Akk或是你的‘解藥’。”

椎間盤位于兩塊椎骨之間，主要由中央的髓核和外圍的纖維環(huán)組成。髓核中富含蛋白聚糖和水分，負(fù)責(zé)在機(jī)體跑、跳、坐時(shí)，分散垂直壓力。纖維環(huán)則由一層層膠原纖維交織而成，當(dāng)髓核受壓想向外膨出時(shí)，它能像安全帶一樣拉住髓核，防止其突出。

圖注：椎間盤退行性變化橫切面示意圖

隨著衰老，椎間盤出現(xiàn)明顯退變：蛋白聚糖合成減少、水分保持能力下降，硬質(zhì)膠原蛋白類型變多、髓核細(xì)胞凋亡增加……最終，健康的椎間盤可能出現(xiàn)高度降低，承壓能力受損，甚至讓人喜提椎間盤突出和劇烈腰痛

有趣的是，這種目前除了對(duì)癥治療，缺少預(yù)防和治愈辦法的病，竟能由Akk（更準(zhǔn)確來說是它分泌的細(xì)胞外囊泡）所緩解。

研究發(fā)現(xiàn)，Akk能以向外分泌細(xì)胞外囊泡（EVs）的方式保護(hù)椎間盤。這種在腸道內(nèi)由Akk發(fā)出的“快遞包裹”，隨著血液循環(huán)，可以一路抵達(dá)椎間盤組織，發(fā)揮其作用。

圖注：Akk分泌“快遞包裹”的簡(jiǎn)示圖

15月齡（人類大約50-60歲）小鼠，在接受了為期半年、每周2次的Akk菌，或其分泌的細(xì)胞外囊泡干預(yù)后，相對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)各種椎間盤問題的對(duì)照小鼠，其椎間盤含水量和高度均獲得了維持、結(jié)構(gòu)損傷（如髓核細(xì)胞凋亡、纖維環(huán)出現(xiàn)裂紋）情況也顯著減少

而且，Akk和它分泌的包裹還延緩了椎間盤內(nèi)的細(xì)胞衰老（如衰老標(biāo)志物p16Ink4a和炎癥標(biāo)志物IL-6、TNF-α顯著減少）。整個(gè)半年干預(yù)下來，小鼠沒發(fā)現(xiàn)什么副作用，還挺安全！

圖注：Akk和Akk-EVs均維持了椎間盤結(jié)構(gòu)

對(duì)于另外兩種椎間盤問題小鼠——急性扭傷和長(zhǎng)期久站情況，補(bǔ)充Akk菌或其分泌的“快遞包裹”，也都起到了保護(hù)作用。這說明，這種干預(yù)可能對(duì)隨年齡衰退以外的椎間盤損傷都有效

我們知道，細(xì)胞外囊泡中可是裝著不少東西，比如核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等，那Akk派出去的這個(gè)包裹中，到底是誰在發(fā)揮保護(hù)作用呢？

研究人員進(jìn)行了一場(chǎng)“蛋白質(zhì)海選”，最終鎖定了一個(gè)叫B2UKX5的蛋白。

人體數(shù)據(jù)顯示：血液中B2UKX5水平越低的人，椎間盤退變更嚴(yán)重。年齡越大，B2UKX5水平就越低——這與之前Akk及其“包裹”在人類血液中的變化趨勢(shì)完全一致。

而當(dāng)用炎性因子誘導(dǎo)出人類髓核細(xì)胞椎間盤退變模型后，加入B2UKX5，逆轉(zhuǎn)了這些細(xì)胞的退變——那些破壞基質(zhì)的酶減少了，維持椎間盤健康的膠原蛋白增加了。重要的是，B2UKX5對(duì)細(xì)胞沒有任何毒性。

圖注：B2UKX5能改善人類髓核細(xì)胞椎間盤退變

除了細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究人員還給不同椎間盤問題的小鼠直接補(bǔ)充B2UKX5進(jìn)行了進(jìn)一步的驗(yàn)證。結(jié)果和之前相似：不管是哪種誘因，治療組的椎間盤退變問題均顯著減輕，椎間盤結(jié)構(gòu)維持良好，同時(shí)椎間盤的細(xì)胞衰老過程得到了延緩

足見，B2UKX5蛋白正是Akk給椎間盤組織的那個(gè)關(guān)鍵抗衰武器。

圖注：自然衰老小鼠模型中，口服B2UKX5改善了椎間盤退變

成功鎖定B2UKX5蛋白后，研究人員并未止步。他們還探究了B2UKX5進(jìn)入椎間盤后的“作案手法”。

他們先給一批老年小鼠進(jìn)行了長(zhǎng)期的B2UKX5投喂，然后對(duì)其椎間盤進(jìn)行了髓核和纖維環(huán)組織的分離，分別拿去基因測(cè)序，B2UKX5改變了哪些基因開關(guān)，一目了然。

簡(jiǎn)單來說，B2UKX5在基因?qū)用嬷饕隽巳笫拢?/p>

圖注：B2UKX5改善老年小鼠髓核內(nèi)基因的表達(dá)

其一，促進(jìn)了椎間盤“骨架”的修復(fù)

B2UKX5激活了與膠原生物合成、細(xì)胞外基質(zhì)組織穩(wěn)態(tài)相關(guān)的基因。這些都是椎間盤保持彈性和結(jié)構(gòu)完整性的基礎(chǔ)；

其二，撲滅“炎癥之火”

它還抑制了與免疫反應(yīng)、炎癥相關(guān)的基因。

早有臨床病例證明，P物質(zhì)和IL-6等炎癥因子會(huì)在椎間盤及鄰近組織聚集，并且可能參與了椎間盤的退變及神經(jīng)根性疼痛的產(chǎn)生[6]。這說明抗炎，也是B2UKX5的發(fā)力點(diǎn)之一；

其三，逆轉(zhuǎn)“衰老程序”

然而，不管是椎間盤結(jié)構(gòu)、還是炎癥的改善，都和延緩衰老有關(guān)。

B2UKX5恢復(fù)了由衰老誘導(dǎo)的多種基因表達(dá)的混亂，包括上述免疫、結(jié)構(gòu)維護(hù)相關(guān)的基因，還包括了與染色質(zhì)沉默以及細(xì)胞粘附調(diào)節(jié)因子相關(guān)的基因等，表明它能在基因?qū)用妗皳軄y反正”。

說到B2UKX5，此前幾乎還是一張白紙。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)Akk的DNA上有個(gè)叫“Amuc_1426”的片段，能編碼B2UKX5，但并不知道它是干嘛的[7]。這項(xiàng)研究則解鎖了B2UKX5的第一技。

此外，作為一種極度厭氧的細(xì)菌，Akk的大規(guī)模培養(yǎng)、凍干、封裝、存活率控制都面臨著巨大的技術(shù)挑戰(zhàn)，想補(bǔ)充活菌并且在腸道形成數(shù)量?jī)?yōu)勢(shì)目前還挺難。

科學(xué)界正在研究從“吃細(xì)菌”到“用蛋白”。這不乏從Akk外膜中分離的Amuc_1100、Akk分泌的功能性蛋白P9等。“用蛋白”的好處很多，如不需要維持細(xì)胞活性、劑量精準(zhǔn)可控、安全性更高等，而B2UKX5，或許也將在此隊(duì)伍中干出一番大事。

最后，即使沒有干預(yù)，人類患者血清中呈現(xiàn)的Akk及Akk-Evs水平與椎間盤健康的強(qiáng)相關(guān)性，也恰恰說明“調(diào)節(jié)腸道菌群，增益Akk，護(hù)椎間盤”這條路走得通。

[本文標(biāo)題為《Akkermansia muciniphila attenuates intervertebral disc degeneration via extracellular vesicle-mediated delivery of the effector protein B2UKX5》，發(fā)表在骨科學(xué)領(lǐng)域期刊《Bone Research》上。通訊作者為中南大學(xué)湘雅醫(yī)院的謝輝教授，以及周勇教授和王振興副研究員，第一作者為中南大學(xué)湘雅醫(yī)院Zhe Guan。本研究受到了中國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：82125023，負(fù)責(zé)人：H Xie；82272562，負(fù)責(zé)人：Z-X Wang；82372482，負(fù)責(zé)人：Y Zhou）、湖南省自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：2023JJ20096，負(fù)責(zé)人：Z-X Wang）、中國(guó)博士后科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：2024M7513252，負(fù)責(zé)人：H Yin）的支持。]

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參考文獻(xiàn)：