來源：brainnews

發育是一個精密而又充滿變化的過程。

在果蠅的大腦中，一切始于神經母細胞（neuroblast）。這些細胞通過多輪分裂，不斷產生新的神經元。這個過程可以類比為一棵不斷生長的樹：從一個起點出發，反復分叉，逐漸延展出復雜的枝條，每一片“樹葉”對應著一個神經元。最終，這一過程形成了一個完整的細胞譜系（lineage）。在進一步的發育過程中，這些譜系還可以被劃分為更細的亞群，被稱為“半譜系”（hemilineage）。

然而，大腦的發育遠不止于“長出一棵樹”。在這個過程中，會產生數量龐大且類型多樣的神經元。不同類型的神經元參與調控各種生理行為。即使是同一類型的神經元，其個體之間在形態、連接方式以及輸入輸出上，也往往存在細微差異。

更奇妙的是，盡管在大腦內部存在著多層次的差異性，這種多樣性在不同個體之間卻表現出高度的穩定性。某一類特定神經元，在不同個體中能夠被穩定地產生，并保持相似的數量、形態和功能。這種穩定性也提示，大腦發育背后可能存在一套尚未被完全理解的“規則”，在復雜性之中維持著整體的“秩序”。

那么，這種“多樣性”與“穩定性”是如何同時實現的？不同的神經母細胞如何產生各具特征的子細胞？而同一個神經母細胞，又如何生成多種類型的神經元？

2026年5月27日，密歇根大學Josie Clowney實驗室與Villanova University的Troy R. Shirangi合作在Nature發表論文，題為Transcription factor codes patterning neuronal groundplans of the cerebrum，提出了一種解釋這一問題的模型：大腦中神經元的身份，可能由一套由兩類轉錄因子共同構成的“編碼規則”所決定。

譜系因子：細胞的來源標簽

研究人員首先結合遺傳標記與單細胞RNA測序，對果蠅大腦中多個細胞譜系的基因表達進行了系統分析。不同于常規轉錄組分析中使用所有基因表達作為特征，研究人員將關注集中在了轉錄因子上，并選取了628個已知轉錄因子的表達作為特征進行分析。令人意外的是，來自同一半譜系的細胞，在轉錄組空間中會聚集成一類。

這一結果引出了一個關鍵問題：這些轉錄因子是否不僅僅是“標記”，而是參與塑造了細胞命運？換言之，不同細胞譜系，是否正是由各自獨特的轉錄因子組合所定義？

為驗證這一假設，研究人員以CREa1譜系為例進行了深入分析。該譜系在Notch信號的調控下分為兩個半譜系：Notch ON的CREa1A和Notch OFF的CREa1B。盡管來源相同，這兩個半譜系卻具有截然不同的轉錄因子組合。例如，CREa1B細胞特異表達一組轉錄因子，而CREa1A則具有不同的組合。這一發現提示：轉錄因子的組合，可能構成了細胞譜系的“身份標簽”。

研究人員進一步將這一思路推廣至整個大腦。通過系統分析轉錄因子在不同細胞簇中的表達模式，他們鑒定出89個在不同細胞群中、具有“全或無”表達特征的轉錄因子，并將其定義為“譜系因子”（hemilineage factors）（圖1），其中就包括CREa1A和CREa1B的標志性轉錄因子。研究人員提出，這些譜系因子的組合，就像一組獨特的“身份編碼”，用于區分不同的細胞譜系。免疫組化結果進一步驗證了這些表達模式與實際譜系分布的一致性。由此，研究人員提出了細胞多樣性的第一個關鍵維度：譜系因子表達的組合能夠區分不同的細胞譜系。

圖1：譜系因子在譜系轉錄組中的表達模式呈簇狀

然而，細胞多樣性并不止于譜系之間的差異。即使在同一譜系內部，仍然可以產生多種不同類型的神經元。那么，這種譜系內部的多樣性，又是如何產生的？

時間因子：細胞的產生時序

在分析轉錄因子表達模式時，研究人員發現，除了以“全或無”的形式在不同細胞群中表達的譜系因子之外，還存在另一類轉錄因子：它們在每個細胞簇中僅在一小部分細胞中表達，在轉錄組圖中呈現出類似“條帶”的分布（圖2）。研究人員將這一類轉錄因子稱為時間轉錄因子（birth-order factors）。這些因子（如mamo等）在不同時間點依次表達，與神經元產生的先后順序密切相關。由此，他們提出了細胞多樣性的第二個關鍵維度：時間轉錄因子的表達，區分了同一譜系中不同時間產生的細胞類型。

圖2：時間轉錄因子在譜系轉錄組中的表達模式

以CREa1B為例，研究人員進一步驗證了這兩類轉錄因子的功能作用。當譜系轉錄因子被突變或表達降低時，CREa1B神經元的數量和形態均發生顯著改變。而時間轉錄因子的異常表達，則會改變不同細胞亞型的比例分布。這些結果表明：譜系因子與時間因子，共同參與塑造細胞多樣性。

組合編碼定義神經元亞型

在CREa1B譜系中，存在兩類具有代表性的神經元：mAL神經元和mlSEZt神經元。它們在形態上相似，卻承擔著不同的功能。具有性別差異的mAL神經元整合信息素輸入，調控雄性交配行為；而mlSEZt神經元在雌雄中共享，則將味覺信息轉化為對進食的調控。那么，這兩類在來源和形態上相似、在功能上卻分化的神經元，是如何產生的？

轉錄組分析表明，mAL神經元可以根據時間轉錄因子的表達進一步細分為多個亞型。其中一個亞群在雌性發育過程中發生程序性細胞死亡，從而形成了mAL神經元的性別差異。基于這一觀察，研究人員提出：譜系因子與時間因子的“交集”對應具體細胞亞型，并通過組合標記驗證了這一點。這一結果進一步表明：時間轉錄因子的表達，與同一譜系內不同神經元類型的形成密切相關。綜合來看，譜系因子與時間轉錄因子的組合，構成了一套能夠精確區分細胞類型的“編碼規則”。

綜上所述，這項研究從轉錄層面提出了一種解釋神經元多樣性的模型：細胞身份由兩類轉錄因子共同編碼——譜系因子決定來源，時間轉錄因子決定產生順序。二者就像相互正交的坐標軸，通過組合定義不同的細胞譜系及其亞型。這一“組合編碼”的框架，將復雜的細胞多樣性歸納為一套可理解的規則，為理解大腦發育提供了一個簡潔而有力的解釋。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10526-3

參考文獻

Elkahlah NA, Lin Y, Pan Y, Carter JA, Shirangi TR, Josephine Clowney E. Transcription factor codes patterning neuronal groundplans of the cerebrum. Nature. 2026 May 27. doi: 10.1038/s41586-026-10526-3. Epub ahead of print. PMID: 42203871.

閱讀最新前沿科技趨勢報告，請訪問21世紀關鍵技術研究院的“未來知識庫”

未來知識庫是 “21世紀關鍵技術研究院”建 立的在線知識庫平臺，收藏的資料范圍包括人工智能、腦科學、互聯網、超級智能，數智大腦、能源、軍事、經濟、人類風險等等領域的前沿進展與未來趨勢。目前擁有超過8000篇重要資料。每周更新不少于100篇世界范圍最新研究資料。 歡迎掃描二維碼或訪問https://wx.zsxq.com/group/454854145828進入。

截止到2月28日 ”未來知識庫”精選的百部前沿科技趨勢報告

（加入未來知識庫，全部資料免費閱讀和下載）