編譯丨酶美

為何再生的“窗戶”對(duì)人類緊緊關(guān)閉？

在生物進(jìn)化的宏大敘事中，再生能力似乎是一項(xiàng)被差異化分配的“特權(quán)”。蠑螈能夠完美重塑斷肢，而哺乳動(dòng)物在遭遇嚴(yán)重?fù)p傷后，往往只能以纖維化疤痕草草收?qǐng)觥Ｈ欢祟惿砩先员Ａ糁粋€(gè)微小而迷人的例外——“指尖再生”（Distal digit tip regeneration）。

如果指尖損傷發(fā)生在遠(yuǎn)端（P3區(qū)域），它能實(shí)現(xiàn)多組織重構(gòu)；但若損傷向近端僅僅移動(dòng)幾厘米（P2區(qū)域），再生之門便會(huì)轟然關(guān)閉。科學(xué)家的視角正從單純的“靶向細(xì)胞”轉(zhuǎn)向“工程化微環(huán)境”。近期發(fā)表在Science上的兩項(xiàng)深度研究揭示：決定再生勝負(fù)的關(guān)鍵，在于組織環(huán)境的“機(jī)械性能”與“氧氣感應(yīng)”機(jī)制的精妙耦合。

再生的“機(jī)械開關(guān)”：透明質(zhì)酸 vs 膠原蛋白

在針對(duì)成年小鼠指尖再生的模型研究中，來自劍橋的Mui等學(xué)者發(fā)表了題為：Hyaluronic acid and tissue mechanics orchestrate mammalian digit tip regeneration的研究。他們發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的化學(xué)組成直接操縱了物理力場。再生區(qū)域與疤痕區(qū)域的命運(yùn)差異，本質(zhì)上是兩種物質(zhì)的博弈：

• 柔軟的再生溫床： 在可再生的遠(yuǎn)端損傷處，透明質(zhì)酸（HA）膠原蛋白的過度組裝。這種物理環(huán)境不僅是支架，更是信號(hào)放大器，能增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)成骨信號(hào)的敏感度。

• 堅(jiān)硬的疤痕枷鎖： 在不可再生的近端損傷處，致密的膠原蛋白迅速填滿空間。這種物理上的“剛性”扼殺了細(xì)胞的再生潛力，誘導(dǎo)組織走向纖維化。

這一發(fā)現(xiàn)帶給再生醫(yī)學(xué)一個(gè)反直覺的啟示：我們或許不需要植入新細(xì)胞，而只需通過如HAPLN1（透明質(zhì)酸與蛋白聚糖鏈接蛋白1）這樣的穩(wěn)定劑來重塑ECM，將環(huán)境從“硬”調(diào)回“軟”，就能在原本注定留疤的部位誘導(dǎo)出骨骼修復(fù)。

“這種視角的轉(zhuǎn)變——從靶向細(xì)胞到工程化細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）——為再生醫(yī)學(xué)提供了一個(gè)極具前景的新工具箱。” —— Mui et al., 2026

氧氣感知：高階演化的“代價(jià)”

如果說物理環(huán)境是“門鎖”，那么氧氣感知?jiǎng)t是進(jìn)化的“緊箍咒”。來自Max Planck和EPFL的Tsissios等學(xué)者發(fā)表了研究：Species- specific oxygen sensing governs the initiation of vertebrate limb regeneration。在對(duì)小鼠胚胎肢體移植的研究中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)驚人的現(xiàn)象：哺乳動(dòng)物之所以喪失再生能力，竟然是因?yàn)槲覀儗?duì)氧氣“太敏感”了。

對(duì)比發(fā)現(xiàn)，非洲爪蟾等高再生物種在多種氧氣濃度下都能啟動(dòng)修復(fù)。這是因?yàn)樗鼈內(nèi)狈Ω咝У?HIF1A 調(diào)節(jié)因子——如 PHD（Egln1/2/3） 和 VHL，這使得它們的 HIF1A（缺氧誘導(dǎo)因子1A）在常氧下依然穩(wěn)固。反觀哺乳動(dòng)物，靈敏的氧氣感應(yīng)系統(tǒng)會(huì)迅速降解 HIF1A，從而關(guān)閉再生通路。

更深刻的聯(lián)系在于，氧氣分壓直接重塑了細(xì)胞力學(xué)。高氧環(huán)境會(huì)激活YAP信號(hào)并改變肌動(dòng)蛋白（Actin）動(dòng)力學(xué)，使細(xì)胞變硬、遷移受阻。通過添加 HIF1A 穩(wěn)定劑 TP0463518，科學(xué)家成功在常氧環(huán)境下誘導(dǎo)了小鼠胚胎肢體的傷口愈合。這揭示了一個(gè)進(jìn)化的權(quán)衡：哺乳動(dòng)物為了維持高能耗的恒溫調(diào)節(jié)與大腦功能，犧牲了那部分對(duì)低氧環(huán)境敏感的再生潛能。

喚醒“潛伏”的程序：重塑表觀遺傳景觀

哺乳動(dòng)物真的徹底丟失了再生藍(lán)圖嗎？答案是否定的。這些程序只是被復(fù)雜的“表觀遺傳鎖”封印了。在肢體發(fā)育中，AER（頂端外胚層嵴） 是協(xié)調(diào)肢體生長的關(guān)鍵瞬時(shí)信號(hào)中心。哺乳動(dòng)物在出生后，AER 相關(guān)的基因位點(diǎn)被高度鎖閉。

研究顯示，大氣濃度的氧氣會(huì)改寫組蛋白標(biāo)記：增加抑制性的H3K27me3標(biāo)記，并減少活化性的H3K4me3標(biāo)記，從而在染色質(zhì)水平上“封殺”再生基因。

然而，通過將低氧環(huán)境與一種名為 BFCE 的信號(hào)因子雞尾酒（包含 BMP4、FGF10、Chiron 和 EGF）結(jié)合，科學(xué)家成功在小鼠肢體中誘導(dǎo)出了原本消失的 AER 標(biāo)記基因。這證明了只要同時(shí)精準(zhǔn)調(diào)控物理力場、化學(xué)信號(hào)與氧氣感應(yīng)狀態(tài)，我們就能讓受損組織以為自己回到了胚胎時(shí)期，進(jìn)而重新激活那套“潛伏”的重構(gòu)程序。

“我們的結(jié)果表明，氧感應(yīng)能力的物種差異是決定肢體再生啟動(dòng)的關(guān)鍵……這種調(diào)節(jié)可以解鎖哺乳動(dòng)物潛伏的再生程序。” —— Tsissios et al., 2026

結(jié)論：從“修復(fù)”到“重建”的未來愿景

這兩項(xiàng)Science研究合力為我們勾勒出再生醫(yī)學(xué)的新范式：未來的治療將超越簡單的“細(xì)胞補(bǔ)充”，轉(zhuǎn)向?qū)Α霸偕h(huán)境”的精準(zhǔn)工程化。

通過局部調(diào)節(jié)氧氣分壓、穩(wěn)定透明質(zhì)酸基質(zhì)以調(diào)節(jié)組織硬度，以及利用 HAPLN1 等分子調(diào)控物理力場，我們或許能人為創(chuàng)造一個(gè)“再生友好型”的溫床。當(dāng)我們學(xué)會(huì)如何欺騙身體的感知系統(tǒng)，讓受損部位重拾胚胎時(shí)期的生物物理特性時(shí)，像蠑螈一樣重塑肢體將不再是科幻小說的想象，而是未來醫(yī)學(xué)的必然篇章。

1.10.1126/science.ady3136

2.10.1126/science.adw8526

制版人： 十一

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