*僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士進(jìn)行醫(yī)學(xué)科學(xué)交流，不用于推廣目的

近年來，隨著疾病認(rèn)知深化、新藥技術(shù)突破，以及臨床對激素減停需求的日益迫切，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的治療目標(biāo)已逐步升級。目前，國內(nèi)外指南均明確將低疾病活動(dòng)度（LLDAS）作為 SLE 治療的過渡目標(biāo)，DORIS 臨床緩解作為 SLE 治療的終極目標(biāo)[1,2]。然而在我國臨床實(shí)踐中，仍面臨達(dá)標(biāo)率偏低、激素依賴問題突出、創(chuàng)新藥物應(yīng)用不足等現(xiàn)實(shí)困境[1,3,4]。因此，進(jìn)一步推動(dòng) SLE 規(guī)范化診療，加速達(dá)標(biāo)治療（T2T）理念真正落地，對于提升我國 SLE 整體診療水平、改善患者長期預(yù)后具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。在此背景下，醫(yī)脈通特邀昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院徐健教授圍繞我國 SLE 達(dá)標(biāo)治療的臨床實(shí)踐與未來方向進(jìn)行深度分享，為疾病規(guī)范化管理水平提供參考。

醫(yī)脈通：結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，您認(rèn)為當(dāng)前系統(tǒng)性紅斑狼瘡領(lǐng)域的治療理念，正在發(fā)生哪些核心變化？哪些原因?qū)е铝诉@些轉(zhuǎn)變的發(fā)生？

徐健教授

SLE 領(lǐng)域診療理念的核心轉(zhuǎn)變，體現(xiàn)在治療格局革新與治療目標(biāo)全面升級兩大方面，轉(zhuǎn)變根源集中在傳統(tǒng)治療的固有局限與創(chuàng)新藥物的快速發(fā)展。

首先，傳統(tǒng)治療的局限性，促使 SLE 管理格局革新。早期因發(fā)病機(jī)制不明、治療手段有限，SLE 的臨床管理長期停留在癥狀控制階段。我國 SLE 治療長期依賴糖皮質(zhì)激素和各類免疫抑制劑，但激素應(yīng)用存在大量不規(guī)范現(xiàn)象，臨床使用率高達(dá) 84.13%，遠(yuǎn)超國際水平[3]，且激素劑量大、累積劑量高，顯著增加了藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，如感染、胃腸道不適、骨質(zhì)疏松、心血管損害、代謝異常、肝腎損傷、骨髓抑制等，更關(guān)鍵的是，長期激素使用與 SLE 器官損傷密切相關(guān)，嚴(yán)重影響患者長期預(yù)后[1,3-6]，SLE 治療格局亟待革新。

其次，在創(chuàng)新型藥物的加持下，SLE 治療目標(biāo)迎來全面升級。隨著疾病認(rèn)知的加深，以及新型藥物可及性提升，當(dāng)前 SLE 治療已從傳統(tǒng)的“癥狀控制”逐漸向 “擺脫激素依賴、實(shí)現(xiàn)長期器官保護(hù)”的更高目標(biāo)邁進(jìn)。國內(nèi)外指南一致推薦以 T2T 模式管理 SLE，并將 LLDAS、DORIS 緩解作為 SLE 管理的核心目標(biāo)[1,2]。然而研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，即使處于 LLDAS 狀態(tài)，患者仍可能發(fā)生新的器官損傷[7]；相較于 LLDAS，達(dá)到臨床緩解的患者在器官保護(hù)、降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)等方面具有更優(yōu)的遠(yuǎn)期結(jié)局[8]。因此，實(shí)現(xiàn)臨床緩解成為當(dāng)前 SLE 管理追求的更高目標(biāo)。

同時(shí)，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等傳統(tǒng)藥物的治療定位也發(fā)生了實(shí)質(zhì)性轉(zhuǎn)變。首先，激素由SLE 長期維持用藥轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙云谡T導(dǎo)過渡用藥。國內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦，對病情長期穩(wěn)定的患者，盡早評估啟動(dòng)激素減量，最終實(shí)現(xiàn)激素安全減量甚至停用[1,2,9]。SLE 激素的應(yīng)用應(yīng)遵循“激素減量評估→低劑量長期維持→安全停藥”三級臨床路徑：對于目前服用激素>5mg/d 且病情穩(wěn)定者，應(yīng)在 6 個(gè)月內(nèi)將激素減量至≤5mg/d[1]；對于持續(xù)緩解、無臟器活動(dòng)、自身抗體及補(bǔ)體穩(wěn)定且服用激素≤5mg/d 的患者，應(yīng)有條件地緩慢、安全地減停激素，避免疾病復(fù)發(fā)[1,2,9]；而對于存在胃腸道疾病、心血管疾病等基礎(chǔ)疾病的高危人群、存在激素用藥禁忌人群，則應(yīng)避免使用激素[1]。其次，我認(rèn)為傳統(tǒng)免疫抑制劑的應(yīng)用已逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)椤凹に毓?jié)約劑”。指南推薦，對于無法將激素減至維持劑量（≤5 mg/d）者，建議聯(lián)合使用傳統(tǒng)免疫抑制劑治療[1]。而對于已持續(xù)臨床緩解或 LLDAS 達(dá) 3-5 年的患者，則有條件地考慮逐漸減停免疫抑制劑[9]。

醫(yī)脈通：實(shí)現(xiàn)臨床緩解已成當(dāng)前 SLE 管理的核心目標(biāo)，但有數(shù)據(jù)顯示，中國及亞洲 SLE 患者更難實(shí)現(xiàn)長期臨床緩解。以您的臨床觀察來看，造成這一現(xiàn)象的核心原因究竟是什么？

徐健教授

數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前治療下，我國 SLE 患者 DORIS 緩解率僅 2.47%，遠(yuǎn)低于國際水平（22.9%）[3,4]，提示我國 SLE 達(dá)標(biāo)率與國際存在明顯差距，這種差距可能與以下原因有關(guān)：

1) 疾病高度異質(zhì)性。SLE 是一種高度異質(zhì)性疾病，單一靶點(diǎn)的治療方案難以精準(zhǔn)覆蓋所有患者[10-12]。近年來，一些 SLE 關(guān)鍵免疫環(huán)節(jié)的信號通路被揭示，如 B 細(xì)胞、T 細(xì)胞、補(bǔ)體、I 型干擾素（IFN-I）通路等[1,13]；而我國生物制劑靶點(diǎn)相對單一，僅有靶向 B 細(xì)胞相關(guān)通路的生物制劑獲批臨床，不能滿足所有 SLE 患者的精準(zhǔn)治療和個(gè)體化治療[1,10-12]，我們也期待更多新型靶點(diǎn)的研發(fā)與應(yīng)用。

2) 亞洲人群 IFNGS 高表達(dá)占比高，疾病活動(dòng)度更高，達(dá)標(biāo)難度更大。我國 SLE 患者的發(fā)病、臨床表現(xiàn)和主要臨床轉(zhuǎn)歸等與歐美國家有所差異。研究發(fā)現(xiàn)，在 SLE 患者中Ⅰ型干擾素基因特征（IFNGS）普遍上調(diào)，尤其在尤其在亞洲人群中高 IFNGS 占比達(dá)83.3%[15]，顯著高于其他人群[14,15]。這類患者更易出現(xiàn)血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、皮膚及腎臟受累，往往疾病活動(dòng)度更高、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更大[14-16]，是難以實(shí)現(xiàn)臨床緩解的關(guān)鍵因素，提示了靶向 IFN-I 通路的重要價(jià)值。

醫(yī)脈通：如前所述，我國 SLE 實(shí)現(xiàn)長期臨床緩解面臨諸多挑戰(zhàn)。那么，在當(dāng)前臨床實(shí)踐中，您認(rèn)為哪些關(guān)鍵因素阻礙了 SLE 達(dá)標(biāo)治療的落地？

徐健教授

臨床、醫(yī)生、患者等多重因素疊加，都可能阻礙 SLE 達(dá)標(biāo)治療的落地與實(shí)施。

首先，我國風(fēng)濕科建設(shè)起步較晚，基層風(fēng)濕專科匱乏、首診分流不合理，SLE 領(lǐng)域 T2T 理念應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)相對不足，多數(shù)風(fēng)濕科醫(yī)生對 T2T 策略的認(rèn)知仍有待加強(qiáng)。臨床中，醫(yī)生長期依賴糖皮質(zhì)激素，對生物制劑等創(chuàng)新療法的獲益認(rèn)知不夠，創(chuàng)新藥物的啟用時(shí)機(jī)偏保守[11]；同時(shí)，激素減量策略缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)生常面臨“不敢減”或“不知如何減”的困境[11,12]，阻礙 SLE 達(dá)標(biāo)治療的落地。

其次，據(jù)我觀察，部分醫(yī)生在臨床實(shí)踐中仍存在治療惰性，仍以“癥狀控制”為治療終點(diǎn)，對 DORIS/LLDAS 標(biāo)準(zhǔn)把握不夠準(zhǔn)確；治療決策存在主觀傾向，僅憑“經(jīng)驗(yàn)感覺”或個(gè)別化驗(yàn)單異常調(diào)整方案，對 SLEDAI、PGA 等評估工具的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不足，評估流程不規(guī)范，限制了達(dá)標(biāo)治療的有效實(shí)施。

此外，患者因素是影響達(dá)標(biāo)治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。我國 SLE 患者診斷延誤現(xiàn)象普遍，首次就診選擇風(fēng)濕免疫科的比例僅 35.3%[3]，平均診斷延超 10 個(gè)月[1]；加之患者對疾病認(rèn)知不足現(xiàn)象普遍，進(jìn)一步延誤早期干預(yù)時(shí)機(jī)[3]。同時(shí)，治療過程中患者依從性差、對經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及藥物副作用的擔(dān)憂、隨訪中斷、心理焦慮等問題，都直接影響SLE 的持續(xù)達(dá)標(biāo)。

醫(yī)脈通：針對上述阻礙達(dá)標(biāo)治療的核心因素，從臨床實(shí)踐角度，您對促進(jìn) SLE 達(dá)標(biāo)治療真正落地，有哪些具體建議？

徐健教授

為了促進(jìn) SLE 達(dá)標(biāo)治療在我國真正落地，有以下建議：

首先，規(guī)范化 SLE 達(dá)標(biāo)治療全流程管理。完整的 T2T 策略應(yīng)形成基線評估-目標(biāo)設(shè)定-方案制定-定期監(jiān)測-動(dòng)態(tài)調(diào)整的閉環(huán)[1,17]：1）開展基線全面評估，涵蓋疾病活動(dòng)度、器官損傷、合并癥等核心指標(biāo)；2）結(jié)合患者病情，個(gè)體化設(shè)定 SLE 治療目標(biāo)；3）結(jié)合患者意愿制定初始治療方案；4）每 3-6 個(gè)月定期隨訪，動(dòng)態(tài)監(jiān)測目標(biāo)達(dá)成情況；5）未達(dá)標(biāo)時(shí)及時(shí)調(diào)整方案，盡早引入免疫抑制劑或生物制劑。全程閉環(huán)管理與規(guī)范的長期隨訪機(jī)制，是保障持續(xù)達(dá)標(biāo)的核心。

其次，臨床醫(yī)生應(yīng)以臨床緩解為核心目標(biāo)，做好激素減量的決策者。臨床醫(yī)生應(yīng)遵循 T2T原則，將臨床緩解（疾病活動(dòng)度最低、激素≤5mg/d）作為 SLE 核心目標(biāo)；同時(shí)需規(guī)范激素減量策略，結(jié)合疾病活動(dòng)度評估結(jié)果，在病情穩(wěn)定的前提下逐步減量，避免快速減停引發(fā)疾病復(fù)發(fā)[1]，對于病情長期穩(wěn)定且激素劑量≤5mg/d 的患者，則應(yīng)緩慢、安全地停用激素，助力患者實(shí)現(xiàn)治療達(dá)標(biāo)。

最后，應(yīng)強(qiáng)化醫(yī)患共同決策，個(gè)體化治療：臨床醫(yī)生應(yīng)主動(dòng)與患者溝通治療意愿，加強(qiáng)患者教育以提升其疾病認(rèn)知水平，為 SLE 患者制定精準(zhǔn)的個(gè)體化治療方案。只有通過這些舉措，才能真正緩解患者的心理焦慮，提高治療依從性[3-4,10]，助力患者實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)治療。

醫(yī)脈通：近年來，SLE 發(fā)病機(jī)制研究持續(xù)深入，IFN-I、B 細(xì)胞通路等關(guān)鍵致病環(huán)節(jié)相繼闡明，以生物制劑為代表的創(chuàng)新療法不斷涌現(xiàn)。您對這類創(chuàng)新療法有何期待？

徐健教授

靶向生物制劑通過精準(zhǔn)干預(yù)致病通路，推動(dòng) SLE 治療從 “經(jīng)驗(yàn)治療” 邁向 “精準(zhǔn)治療”，全面重塑我國 SLE 達(dá)標(biāo)治療格局，為中國患者提供更加適配的精準(zhǔn)治療方案。

近年來，越來越多的研究表明，IFN-I 是連接固有免疫與適應(yīng)性免疫的核心樞紐，可系統(tǒng)放大免疫異常，驅(qū)動(dòng)多系統(tǒng)損傷[18]；此外，亞洲 SLE 患者 IFN-I 通路活化比例更高、IFN-I 軸活化較歐洲人群更顯著，是疾病持續(xù)活動(dòng)的關(guān)鍵機(jī)制基礎(chǔ)[14]。靶向 IFN-I 通路的生物制劑可直接阻斷上游核心驅(qū)動(dòng)軸，從源頭抑制 SLE 免疫級聯(lián)反應(yīng)。而靶向 B 細(xì)胞通路的療法，則阻斷 SLE 下游自身抗體生成與器官受累相關(guān)環(huán)節(jié)[19,20]。兩類療法分別作用于 SLE 的上游驅(qū)動(dòng)與下游效應(yīng)環(huán)節(jié)，形成差異化、互補(bǔ)的精準(zhǔn)干預(yù)路徑?？梢哉f，以生物制劑為代表的創(chuàng)新型藥物，已從 SLE 后期的補(bǔ)救治療，向早期誘導(dǎo)達(dá)標(biāo)治療的應(yīng)用窗口前移，期待其可以助力 SLE 管理從“控制癥狀”向“擺脫激素依賴、實(shí)現(xiàn)長期器官保護(hù)”的更高目標(biāo)邁進(jìn)。

期待未來能進(jìn)一步加強(qiáng)醫(yī)生培訓(xùn)，提升醫(yī)生對創(chuàng)新藥物適用人群與啟動(dòng)時(shí)機(jī)的整體認(rèn)知，進(jìn)一步前移創(chuàng)新藥物的治療窗口；同時(shí)優(yōu)化醫(yī)保政策，提高藥物可及性，讓更多創(chuàng)新藥盡早惠及患者，以此實(shí)現(xiàn) SLE 診療向更高目標(biāo)邁進(jìn)。

專家簡介

- 徐健 教授 -

昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

• 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任

• 云南省風(fēng)濕免疫病學(xué)研究中心主任
  

• 教授/主任醫(yī)師，博士/博士后，博士研究生導(dǎo)師
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕免疫病學(xué)分會(huì)常務(wù)委員
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長
  

• 中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)風(fēng)濕免疫專業(yè)委員會(huì)副主任委員
  

• 中國中藥協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫病藥物研究專業(yè)委員會(huì)副主任委員
  

• 中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)免疫學(xué)分會(huì)副主任委員

• 亞太醫(yī)學(xué)生物免疫學(xué)會(huì)風(fēng)濕免疫學(xué)分會(huì)副主任委員

參考文獻(xiàn)（上下滑動(dòng)查看）

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