文/名醫(yī)大典首席觀察員 大河

如果你去過2026年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會的現(xiàn)場，你一定會對那一幕記憶深刻。報告結束后，全場腫瘤專家起立，掌聲經(jīng)久不息。有人眼眶濕潤，有人用手背悄悄抹去眼淚。

不是因為他們矯情。而是過去幾十年來，胰腺癌患者一次次滿懷希望地走進診室，又一次次帶著絕望離開——這個被叫作“癌中之王”的病，從來沒有給過他們太多時間。

但這次，情況變了。

“癌中之王”的絕望：40年等待，中位生存僅半年

胰腺癌這個名字，在腫瘤科醫(yī)生嘴里念出來，語氣都跟念別的癌種不一樣。

它不是“難治”，是“幾乎無解”。過去四十多年，胰腺癌的整體五年生存率一直在個位數(shù)徘徊。根據(jù)最新的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，胰腺癌的五年相對生存率僅有12%到13%，而被診斷時處于最兇險的胰腺腺癌這一型，五年生存率更是低至8%。在全球每年幾十萬新發(fā)病例中，絕大多數(shù)人確診時癌細胞已經(jīng)四處擴散，錯過了手術根治的機會。即使接受規(guī)范化療，中位總生存期通常只有6至7個月，不到一年。

“可用的二線治療方案療效有限，患者的中位無進展生存期只有3到4個月。”這是研究者在論文里寫的一句話，讀著像平鋪直敘的陳述，但每一個數(shù)字背后都是一個家庭的崩塌。

過去十多年，免疫治療在其他癌種里大放異彩，到了胰腺癌這里卻仿佛撞上了銅墻鐵壁；各類靶向藥輪番登場，也很少能給胰腺癌患者帶來真正持久的獲益。患者和醫(yī)生都像在黑暗中摸索，拿著手電筒到處照，卻始終找不到一條明確的路。

“不可成藥”的魔咒：為什么RAS讓科學家痛苦了四十年？

答案藏在KRAS基因里。

超過90%的胰腺癌患者都攜帶KRAS基因突變。KRAS是一種調(diào)控細胞生長的分子開關，突變之后這個開關就被卡死在“開啟”狀態(tài)，讓細胞無休止地增殖。但KRAS蛋白的表面異常光滑，找不到任何可以讓藥物嵌入的“口袋”，幾十年來科學家嘗試了無數(shù)種方法，都以失敗告終。于是“不可成藥”四個字，成了腫瘤學界一塊沉重的石頭。

這個局面持續(xù)了整整四十年。一代又一代的博士生、博士后、科研人員，在自己最富創(chuàng)造力的年紀里對著一個光滑的蛋白分子束手無策。2013年，化學生物學家凱文·肖卡特團隊提出了共價靶向KRAS G12C的藥物設計策略，這才撕開了一道口子。2021年，首款KRAS G12C抑制劑獲批上市，人們第一次證明了RAS并非完全無解。但它只能覆蓋極少數(shù)有特定G12C突變的胰腺癌患者——而這個突變在胰腺癌里非常罕見。

胰腺癌真正需要的是一個“泛RAS抑制劑”，能同時對付G12D、G12V這些常見突變，把不同類型的RAS一把按住。

daraxonrasib：讓“不可成藥”成為歷史

這一次，答案似乎找到了。在ASCO上公布的RASolute 302是全球首個在胰腺癌患者中評估廣譜RAS抑制劑的大型隨機對照試驗，共計納入約500名已接受過一線化療但病情仍持續(xù)惡化的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。結果顯示，使用daraxonrasib的患者中位總生存期達到13.2個月，化療組只有6.7個月。死亡風險直接砍掉60%。無進展生存期也從3.6個月翻倍到7.2個月。

客觀緩解率讓人眼前一亮：daraxonrasib組的客觀緩解率從化療組的11.2%飆升至31.6%。這意味著近三分之一的晚期胰腺癌患者在服用這款口服藥后，腫瘤出現(xiàn)了實質(zhì)性縮小。

更重要的是，副作用方面，daraxonrasib不僅沒有更差，反而更好。因副作用停藥的比例只有1.2%，而化療組高達11.2%。患者的疼痛得到明顯緩解，生活質(zhì)量顯著提升。

用亞利桑那大學癌癥中心消化道腫瘤專家拉赫納·施羅夫的話說：“這場RAS革命已經(jīng)到來了。這項研究證明了靶向KRAS用于胰腺癌不僅是可行的，而且效果顯著。”

突破背后的“分子膠”

daraxonrasib不是第一款KRAS抑制劑。之所以能取得如此突破性的療效，核心在于它采用了一種完全不同的機制。科學家們把它叫作RAS(ON)多選擇性抑制劑，原理就像一種“分子膠”，把處于“開啟”狀態(tài)、正在活躍地向癌細胞傳遞生長信號的RAS蛋白牢牢包裹起來。

于是它既能覆蓋KRAS的G12D、G12V、G12R、G12C等多種變異亞型，也能抑制NRAS和HRAS。更關鍵的在于，無論患者攜帶哪種突變類型，daraxonrasib都能穩(wěn)定地發(fā)揮作用，在研究中效果表現(xiàn)出一致的可靠。

這一發(fā)現(xiàn)并不是憑空冒出來的。哥倫比亞大學的研究團隊通過“小鼠醫(yī)院”模型提前做了大量驗證，2024年在《自然》雜志上發(fā)表的論文就顯示，daraxonrasib能精準靶向胰腺腫瘤細胞，同時基本不傷害正常組織。

RAS之后，下一代“不可成藥”靶點正在被攻克

如果只能覆蓋G12C一種突變，這款藥對胰腺癌的價值極其有限。但daraxonrasib的突破在于“廣譜”而非“專一”。它給了整個腫瘤學界一個全新的思路，也重塑了科研人員對所謂“不可成藥”靶點的信心。

越來越多研究者開始把目光投向另外兩座大山——MYC和p53。大約70%的惡性腫瘤存在MYC異常激活，但MYC蛋白同樣沒有常規(guī)藥物結合位點。而p53被稱為“基因組守護者”，超過一半的癌癥患者體內(nèi)存在p53突變，面臨的挑戰(zhàn)更大：我們面臨的不是“關掉一個不該開的開關”，而是“修復一個已經(jīng)壞掉的零件”。修復難度遠比“關閉”高得多。

路還長，但方向已經(jīng)被照得很亮。

走向一線治療和更大市場

對胰腺癌患者而言，daraxonrasib進入二線治療的證據(jù)已經(jīng)非常扎實。RASolute 303試驗正在更早階段的一線治療中開展研究，初步數(shù)據(jù)顯示，daraxonrasib單藥治療一線患者的客觀緩解率達到47%，聯(lián)合化療時更進一步提升到58%，疾病控制率約為90%。

如果一線數(shù)據(jù)也能順利轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢，這款藥將覆蓋從初診到復發(fā)全程，徹底改變轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療格局。GlobalData預測，daraxonrasib的全球銷售額到2029年將超過10億美元，到2032年可望達到43億美元。

對于胰腺癌背后那些默默堅持了幾十年的科研人員來說，這個數(shù)字也許并不重要。真正重要的是，以后再有患者確診這種疾病時，醫(yī)生可以說：“我們有口服藥了，副作用比化療小，效果更好。你可以多活一倍的時間。”

不用猜，那一刻，腫瘤學界真的炸了。