上海
氨基觀察-創新藥組原創出品
作者 | 鄭曉
原本，LOTIS-5研究結果的公布，本有望成為ADC Therapeutics的高光時刻。
如若研究結果積極，便可支撐其核心產品CD19 ADC藥物Zynlonta由加速批準轉為完全獲批，用藥地位也有望從三線提升至二線。
但事與愿違。6月4日，LOTIS-5研究數據披露后，ADC Therapeutics股價單日暴跌57%。
癥結在于，雖然PFS獲益，但OS安全性問題突出。試驗治療組死亡人數為對照組的三倍，治療組多數死亡病例集中在75歲及以上高齡患者，死因以感染為主。
這一數據，最終引發市場對Zynlonta前景的普遍擔憂。
喜憂參半
LOTIS-5研究結果喜憂參半。
喜的是，研究成功達到主要終點。
數據顯示，ZYNLONTA聯合利妥昔單抗組的中位無進展生存期（PFS）為6.1個月，顯著優于對照組R-GemOx方案的4.7個月（風險比HR=0.73；雙側p值=0.008）。
療效緩解維度同樣優勢明顯，聯合組總體緩解率（ORR）達58.1%，完全緩解（CR）率為39.5%，大幅高于對照組的45.2%和26.7%。
但試驗的短板同樣突出，核心短板集中在生存獲益與安全性兩大維度。總生存期（OS）方面，試驗組相較對照組僅呈現無劣效趨勢（HR=0.96），未實現顯著生存獲益。
更致命的是，本次試驗暴露了嚴峻的安全性問題。試驗組共出現27例5級致命性治療突發不良事件（TEAE），發生率高達13.2%，而對照組僅為4.6%。
公司高管在電話會議中解釋，治療組的多數死亡病例集中在75歲及以上高齡患者，且多由感染引發。同時公司補充，兩組不良事件數據存在偏差，或與觀測時長差異相關：對照組患者更早、更高比例轉向后續治療，觀測周期更短，而試驗組患者監測時間更長。
換言之，ADC Therapeutics并未明確證實這些致命不良事件與Zynlonta治療方案無關。但多項安全數據的劣勢無法規避，試驗組嚴重不良事件（SAEs）發生率達49%，顯著高于對照組的34.5%；同時，Zynlonta組因不良反應停藥的比例為25.5%，遠高于對照組的9.1%。
毋庸置疑，安全性問題成為Zynlonta無法回避的核心硬傷。
生存獲益是根本
對于該結果，ADC Therapeutics并未表現出悲觀態度。
公司首席醫療官Mohamed Zaki表示，將向FDA遞交LOTIS-5試驗數據，探討Zynlonta聯合利妥昔單抗的后續研發路徑，計劃在第四季度提交補充申請，爭取該藥物的全面獲批。
但資本市場的反應十分冰冷。如前文所述，其股價單日跌幅近60%，市場對本次試驗數據并不看好。
Stephens分析師指出，Zynlonta治療組的死亡率“顯著升高”，這或將“干擾市場對其在二線治療中真正潛在價值的判斷”，同時該研究的療效數據“低于預期”。
LOTIS-5臨床結果落地，再度為整個ADC行業敲響警鐘。
抗腫瘤新藥的研發，不能僅憑單一數據判定臨床價值，必須結合客觀緩解率、長期生存獲益、全周期安全性三大維度綜合研判。
一款高價值的藥物，需要在抗腫瘤療效與用藥安全性之間尋找最優平衡，在有效控制腫瘤病灶的同時，將嚴重毒副反應控制在臨床可接受范圍，切實改善患者的生存期與生存質量。
某種程度而言，“靠高緩解率強行證明藥效”的大力出奇跡的研發思路，顯然是行不通的。
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