解讀丨 eternal lj

在空間組學與數字病理迅速交匯的背景下，如何在真實臨床場景中低成本、可規模化地獲取腫瘤微環境的分子空間信息，已經成為制約該領域走向轉化應用的關鍵問題。盡管空間轉錄組（Spatial Transcriptomics,ST）技術能夠在組織原位層面精細刻畫細胞類型分布、基因表達異質性以及腫瘤—免疫相互作用，為理解腫瘤發生發展與治療反應提供了前所未有的空間分辨率，但這一技術體系在現實應用中仍面臨明顯“落地鴻溝”：高昂的實驗成本限制了其在大規模隊列中的推廣，嚴格的樣本質量與制備流程提高了使用門檻，而復雜的數據生成與解析流程也使其難以嵌入常規病理體系之中。

正是在這 背景 下，由美國國家癌癥研究所（NCI）、Cedars-Sinai醫學中心以及韓國成均館大學等多機構聯合團隊完成，并由Eytan Ruppin等人共同主導， 于2 026 年5月 發表于Cell的研究AI-predicted spatial transcriptomics unlocks breast cancer biomarkers from pathology， 將問題推進到一個更 深層次 的 思考 ：如果不依賴真實的空間轉錄組測序，是否仍然可以從最基礎、最普及的臨床病理數據中“反推出”空間分子圖譜？

研究團隊將目光投向臨床病理工作中最標準化、最易獲取的HE染色切片（Hematoxylin & Eosin staining）。這種長期用于形態學診斷的圖像信息，過去主要服務于細胞結構與組織架構的人工判讀，而在本研究中被重新定義為潛在的“空間分子信息載體”。通過引入人工智能與計算病理學模型，研究嘗試建立從組織形態特征到基因表達空間分布的映射關系，從而在不進行真實ST測序的前提下，對腫瘤微環境的分子空間結構進行重建與推斷。由此，空間轉錄組學不再完全依賴高成本測序平臺，而可能在理論上被轉化為一種可在常規病理體系中廣泛部署的計算推斷能力，推動空間組學從“高端科研技術”向“臨床普惠工具”的潛在遷移。

研究首先指出，傳統空間轉錄組技術雖然能夠在組織原位解析基因表達分布，揭示腫瘤內部免疫細胞浸潤、腫瘤細胞異質性以及血管生態位等關鍵結構，但其依賴新鮮組織、實驗成本高、樣本規模有限，使得大規模隊列研究與臨床轉化受阻。而在臨床實踐中，HE病理切片幾乎是所有腫瘤患者的標準檢查方式，這為利用深度學習從圖像反推分子信息提供了現實基礎。基于這一邏輯，研究團隊提出Path2Space模型，試圖構建從組織形態到空間轉錄組表達的跨模態映射關系。

在方法學設計上，Path2Space的核心思路是利用已有的HE-空間轉錄組配對數據進行監督學習訓練。研究首先基于10x Genomics Visium 平臺獲取的乳腺癌樣本，將每個空間轉錄組“spot”對應的HE圖像區域切割為小塊圖像，并使用預訓練的病理基礎模型 CTransPath 提取視覺特征，再通過多層感知機模型（MLP）學習圖像特征到超過14000個基因表達水平的映射關系。模型訓練采用leave-one-patient-out交叉驗證，以保證跨患者泛化能力，并通過多隊列外部驗證，包括HEST、HTAN及獨立臨床隊列，系統評估模型穩定性。

在預測性能上，Path2Space在基因表達層面表現出顯著的準確性。其在交叉驗證中的基因表達相關性中位數達到0.38，在外部隊列中仍保持穩定性能，并且在超過6000個基因上達到較高預測一致性。值得注意的是，該模型不僅能夠預測高表達結構基因，還能較好捕捉與腫瘤進展相關的關鍵功能基因，例如ERBB2（HER2）、CHEK2及CDH1等。在與21種現有空間轉錄組預測方法的比較中，Path2Space在幾乎所有評估指標上均取得領先，顯示出其在跨平臺泛化能力與表達重建精度上的優勢。

更重要的是，這項研究不僅停留在基因表達預測層面，而是進一步推進到細胞類型組成與空間結構解析。通過將預測得到的空間轉錄組數據輸入去卷積模型，研究成功重建了腫瘤微環境中癌細胞、淋巴細胞及基質細胞的空間分布，其結果與真實空間轉錄組數據高度一致。在病理專家標注的 PanopTILs 數據集中，該方法在免疫細胞識別方面達到接近真實ST數據的水平，甚至在部分細胞類型上優于傳統基于圖像直接識別的方法。這說明模型不僅學習了形態特征，還隱式捕捉到了與細胞功能狀態相關的分子信息。

在臨床應用層面，研究最具突破性的部分在于其對乳腺癌大隊列的空間重建分析。研究團隊將Path2Space應用于TCGA乳腺癌超過一千例樣本，通過滑動窗口方式重建每個切片的“偽空間轉錄組”，并在此基礎上進行無監督聚類分析，最終識別出具有穩定生物學特征的空間亞型（ SpatioTypes ）。這些空間亞型能夠清晰區分腫瘤微環境的免疫活躍狀態、增殖驅動狀態以及免疫缺失狀態，并且在生存分析中表現出顯著差異，其中免疫缺失型患者預后最差，而免疫調控活躍型患者生存優勢明顯。

進一步 的 分析顯示，這些空間結構特征不僅具有生物學解釋力，還具有顯著臨床預測價值。在獨立METABRIC隊列中，該空間亞型體系依然能夠穩定復現生存分層結果，證明其具有跨隊列魯棒性。這意味著，僅依賴常規HE病理切片，就有可能構建出接近空間組學層級的臨床分型系統，從而為預后評估提供新的工具。

在治療預測方面，該研究提出了一個重要概念——空間異質性指標SPAND，用于衡量HER2信號在腫瘤微環境中的空間分散程度。研究發現，相 比傳統單純的HER2表達量，空間異質性能夠更好預測曲妥珠單抗（trastuzumab）的治療反應。在多個獨立治療隊列中，高SPAND患者往往表現出更高的病理完全緩解率，這提示腫瘤內部HER2表達的空間混雜狀態可能增強抗體依賴的免疫殺傷效應。這一發現將空間結構與靶向治療反應直接聯系起來，為精準治療提供了新的解釋框架。

從科學意義上來看，這項研究的價值不僅在于提出了一個高性能預測模型，更在于它重新定義了病理圖像的功能邊界。傳統病理學主要依賴形態學觀察，而Path2Space證明，HE圖像中實際上蘊含著足以重建分子空間結構的信息。這意味著病理圖像可以被視為一種“壓縮后的空間組學數據”，通過深度學習有望被解碼為高維分子表達圖譜。

同時，該研究也為空間轉錄組技術的臨床普及提供了一條現實路徑。由于直接測序空間轉錄組仍然成本高昂，而HE切片在所有醫院普遍存在，如果AI模型能夠穩定實現空間信息重建，那么空間組學將從科研工具逐步轉向臨床輔助決策工具。這種轉變可能類似于影像學從膠片到AI輔助診斷的演化過程。

綜上所述 ，這項工作展示了人工智能在連接組織形態與分子機制方面的巨大潛力。Path2Space不僅提高了空間轉錄組數據的可及性，也為腫瘤異質性研究提供了新的分析框架。未來隨著更高分辨率空間組學數據的出現，該方法有望進一步升級，并擴展至其他癌種甚至非腫瘤疾病，為精準醫學提供更加細致的空間分子地圖。

圖片摘要： Path2Space能夠直接從組織病理學圖像中預測空間基因表達，從而實現對腫瘤微環境的低成本、大規模解析。所推斷得到的乳腺癌空間圖譜揭示了具有臨床意義的亞型分群，并且僅基于常規HE染色切片即可提升對治療反應的預測能力。

原文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.023

制版人： 十一

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