浙江
把治療性蛋白質精準送進細胞內部，一直是讓科研人員頭疼的老問題。細胞膜像一道天然屏障，把絕大多數蛋白擋在門外；就算僥幸進入細胞，也往往在溶酶體里被降解，還沒來得及發揮作用就失去了活性。2026 年 6 月 10 日，中國藥科大學尹俊教授團隊在Nature Communications在線發表了一項新研究，題為 “Supercharged ferritin nanocages enable universal cytosolic protein delivery”。中國藥科大學為本研究第一完成單位，尹俊教授、高向東教授、劉瑋教授（中國藥科大學）與紀建松教授（溫州醫科大學）為共同通訊作者。
鐵蛋白本身是一種天然存在的蛋白質納米籠，由 24 個亞基自組裝而成，生物安全性很好。研究團隊利用計算機輔助設計，在鐵蛋白表面篩選了 13 個可進行改造的位點，將帶負電的氨基酸替換為帶正電的氨基酸，構建出一系列表面凈電荷從-168 到 +312的“超級充電”變體。作者觀察到，當表面凈電荷超過+168時，納米籠進入細胞的方式發生了明顯變化：從傳統的 CD71 受體介導內吞，轉向由電荷主導的內吞途徑。
為了實現對不同蛋白質的通用裝載，研究人員進一步借助遺傳密碼子拓展技術，在納米籠表面引入帶有苯硼酸基團的非天然氨基酸，獲得了升級版平臺pFn+。這種納米籠不需要繁瑣的化學修飾，僅通過與目標蛋白簡單混合，就能根據電荷平衡組裝成尺寸可控的復合物。其中，pFn+216（凈電荷 +216）表現最為突出：與綠色熒光蛋白形成的復合物約為 100 納米，細胞攝取效率和內涵體逃逸能力都達到最優。數據非常直觀：pFn+216@GFP 的內涵體逃逸效率達到36.3%，而常用商業化試劑 PULSin 僅為3.4%。在酸性內涵體環境中，這些復合物會發生解離，把仍具活性的蛋白質釋放到細胞質中。
更難得的是，這個平臺的適用范圍非常廣。該團隊的實驗結果顯示，無論是 13 kDa 的小分子蛋白，還是 430 kDa 的大體積蛋白，也不管等電點偏向酸性還是堿性，都能順利遞送。實驗中，團隊成功將 β-半乳糖苷酶、辣根過氧化物酶、皂草素、RNA 酶以及 CRISPR–Cas9 核糖核蛋白復合物“打包”送入細胞。
在 HEK?293T?GFP 細胞中，pFn+216 遞送的 Cas9/sgRNA 成功敲除了 GFP 基因，T7E1 酶切和測序結果都驗證了編輯的準確性。研究人員還利用該平臺將抗 Lamin?B1 抗體送入活細胞，清晰標記出核膜輪廓。進一步在體內實驗中測試，靜脈注射后，pFn+216@RNP 復合物主要富集在肝臟，并在 Ai14 報告基因小鼠中成功激活了肝細胞內的 tdTomato 表達，證明該系統具備在體基因編輯能力。
隨后，在耐藥非小細胞肺癌模型中，研究團隊進一步展示了其治療潛力：pFn+216 同時將 Trim21 蛋白和抗 EML4?ALK 抗體遞送入腫瘤細胞，通過 Trim?Away 機制靶向降解致癌融合蛋白，顯著抑制了腫瘤生長并誘導細胞凋亡。
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