四川
小腸是消化系統的重要組成部分，負責消化、營養吸收、抵御腸腔微生物的屏障防御以及免疫調節。隨著年齡增長，腸道功能逐漸衰退，表現為上皮屏障完整性受損、蠕動減弱以及共生菌群改變。
然而，小腸在細胞和分子水平上的衰老機制尚不明確。
2026年6月9日，來自中國科學院動物研究所劉光慧/曲靜聯合中國科學院北京基因組研究所張維琦在Nature Aging雜志發表題為“Single-nucleus interrogation of primate small intestinal aging reveals NCoR1 decline as a conserved feature that is reversed by metformin”的文章。
該研究通過對年輕和老年靈長類動物小腸進行單細胞分析，發現轉錄共抑制因子NCoR1是調控小腸衰老關鍵調控因子，且人類腸道中NCoR1也隨年齡增長而下降。在人類腸道上皮細胞和類器官中，敲低NCoR1會重現衰老表型，包括細胞衰老、連接破壞和譜系失衡，而過表達NCoR1則可以緩解這些表型。
值得指出的是，二甲雙胍——一種抗衰老藥物，可以恢復非人靈長類動物腸道中NCoR1的表達水平并延緩腸道衰老。
為了系統地定義小腸衰老的組織學特征，研究人員對年輕和年老食蟹猴的腸道組織進行了多模態分析。組織學檢查顯示，老年動物的絨毛高度和隱窩深度均有所降低，表明吸收表面積縮小，隱窩結構致密化。在分子水平上，衰老的腸上皮細胞表現出明顯的細胞衰老特征，表現為增殖能力受損以及SA-β-Gal活性增強。此外，衰老的上皮細胞還表現出氧化應激增強的跡象。
緊接著，研究人員分析了年輕與年老食蟹猴小腸組織的單細胞核轉錄組特點，發現衰老會導致小腸微環境發生了極其廣泛的細胞譜系身份丟失與時空重塑。在上皮細胞集群中，負責執行終末功能并維持機械屏障的吸收型腸上皮細胞表現出最強烈的轉錄組漂移。隨著年齡增加，年老靈長類的小腸上皮細胞不僅廣泛富集了DNA損傷應激、細胞凋亡及衰老相關分泌表型等經典的損傷轉錄譜，其微絨毛結構相關基因的表達也明顯下跌，直接提示了小腸機械吸收與防御表面積的退行性萎縮。
通過跨物種、多層級的定量特征與計算生物學重構，研究人員在成百上千個功能變化的轉錄因子和共調節因子中，精準鎖定了一個處于轉錄調控網絡核心的保守靶點——核受體輔助抑制因子1（NCoR1）。跨物種單細胞圖譜聯動分析證實，從嚙齒類到非人靈長類，小腸上皮細胞內部的 NCoR1 表達水平普遍隨年齡增長呈現出跨物種的規律性下跌。值得指出的人，老年人群小腸活檢樣本的上皮細胞中 NCoR1 表達水平也顯著下降，表明 NCoR1 下調是跨物種小腸屏障衰老核心標志物。
研究人員隨后在體外構建了人原代腸上皮類器官及細胞模型，發現NCoR1 表達缺陷直接解除對一系列促炎及促凋亡靶基因的轉錄壓制，導致細胞內活性氧積聚增加與線粒體功能障礙。這種胞內穩態的失衡激活了經典的 p53 介導的應激通路，從而引發腸上皮細胞大面積發生過度凋亡與衰老。
在明確了 NCoR1 缺陷作為小腸衰老的核心因果驅動力后，研究團隊最后探索了針對該通路實施藥理學挽救的可行性。令人振奮的是，長期以來在抗衰老醫學領域備受關注的雙胍類藥物——二甲雙胍，被證實能夠特異性地對這一退行性通路實現功能性逆轉。在接受二甲雙胍干預的老年靈長類動物模型以及人原代小腸類器官中，小腸上皮細胞內部的 NCoR1 轉錄豐度與蛋白水平獲得了實質性的恢復。隨著 NCoR1 表達譜的重置，原本紊亂的細胞營養感知網絡與線粒體質量控制程序得到重新校準。
總而言之，該研究提供了靈長類動物腸道衰老的高分辨率圖譜，并確定NCoR1是連接年齡相關轉錄變化和功能衰退的關鍵因素。令人振奮的是，臨床批準的藥物二甲雙胍可通過NCoR1激活這一程序延緩腸道衰老。
參考文獻：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01131-0
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