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這對胰腺癌治療意味著什么？“醫(yī)學(xué)界”請教了肝膽胰外科專家。

撰文 | 凌 駿

什么樣的抗癌藥配得上“革命性”？上周在芝加哥舉辦的ASCO年會上，打斷演講的42秒全場掌聲說明了一切。

當(dāng)日，胰腺癌口服新藥daraxonrasib的數(shù)據(jù)出現(xiàn)在大屏幕上，經(jīng)過治療的晚期胰腺癌患者，死亡風(fēng)險降低60%，生存期整整翻了一倍。“這42秒，并不在我的演講計劃里。”掌聲平息后，演講者、美國丹娜-法伯癌癥研究所的布萊恩·沃爾平教授即興說道。

數(shù)據(jù)公布后，全場站立歡呼，吹口哨，吶喊，這一幕在胰腺癌治療領(lǐng)域從未出現(xiàn)過。

“我從事胰腺癌治療16年，看到這個結(jié)果時，我真的哭了。”美國亞利桑那大學(xué)癌癥中心腫瘤學(xué)系主任Rachna Shroff在ASCO現(xiàn)場說道。

胰腺癌被稱為“癌癥之王”，生存率極低。過去20年來，胰腺癌的治療都未有重大突破，治療手段少，療效也極其有限。

“最近，很多同行都和我分享了相關(guān)消息，非常令人振奮。”浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院副院長、肝膽胰外科主任醫(yī)師丁元告訴“醫(yī)學(xué)界”，無論是療效數(shù)據(jù)還是覆蓋人群，若該藥最終能在真實世界臨床應(yīng)用進(jìn)一步驗證其療效，或?qū)㈤_啟胰腺癌治療的一個新時代。

生存期翻一倍，死亡風(fēng)險下降60%

在人類抗擊胰腺癌的歷史進(jìn)程中，本屆ASCO大會也許會載入史冊。

作為最具侵襲性的癌癥之一，胰腺癌惡性程度高，患者平均生存期僅為診斷后6個月，5年生存率約5%～10%。此外，胰腺癌起病隱匿，約80%的患者確診時已處于晚期，可能出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移，五年生存率不足3%。

此次在會上發(fā)布的，是daraxonrasib完整的III期臨床試驗數(shù)據(jù)，研究同步發(fā)布在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，針對的是最為絕望的、一線治療失敗后的500名晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。

他們被隨機(jī)分配到daraxonrasib組或標(biāo)準(zhǔn)化療組，結(jié)果顯示，在所有數(shù)據(jù)上，相比于目前臨床的標(biāo)準(zhǔn)療法，daraxonrasib均展現(xiàn)出前所未有的成功。

經(jīng)daraxonrasib治療的患者，中位總生存期為13.2個月，而傳統(tǒng)的化療組僅為6.7個月，daraxonrasib將死亡風(fēng)險降低了60%；

中位無進(jìn)展生存期上，daraxonrasib為7.2個月，化療組為3.6個月；客觀緩解率上，daraxonrasib組31.6%的患者腫瘤縮小或消失，化療組為 11.2%。

隨著腫瘤的縮小，患者的生活質(zhì)量也得到大幅提高。研究中，daraxonrasib組的疼痛癥狀惡化的中位時間為9.2個月，化療組僅為3.8個月。

副作用上，daraxonrasib≥3級的副作用發(fā)生率為43.6%，低于化療57.5%，患者的停藥率為1.2%，遠(yuǎn)低于化療組的11.2%。

“這是幾十年來，最具突破性的胰腺癌研究成果之一。”英國《衛(wèi)報》評價道。ASCO首席醫(yī)療官Julie Gralow則形容：“它已經(jīng)不是一次本壘打，而是一記滿貫全壘打。”

研究人員表示，許多患者在數(shù)據(jù)分析結(jié)束后，仍在繼續(xù)服?daraxonrasib，這意味著后續(xù)?存優(yōu)勢數(shù)據(jù)還會進(jìn)?步擴(kuò)?。

胰腺癌治療的里程碑

要理解daraxonrasib產(chǎn)生的深遠(yuǎn)影響，首先要回到胰腺癌治療本身。

根據(jù) 我國國家癌癥中心2024年發(fā)布的全國癌癥報告，2022年我國胰腺癌新發(fā)病例約11.9萬例，死亡約10.6萬例。

丁元告訴“醫(yī)學(xué) 界”，長期以來，胰腺癌的主要治療手段是手術(shù)和化療。對于不可切除胰腺癌，醫(yī)生會根據(jù)具體情況，評估能否通過新輔助治療等手段，爭取手術(shù)機(jī)會。而對于轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，化療是為數(shù)不多能夠延長患者生存的治療方式。

然而，即便是可手術(shù)的胰腺癌患者，術(shù)后的復(fù)發(fā)率也一直居高不下。至于化療方案，盡管取得了一定進(jìn)展，但始終沒有重大突破。患者不僅生存獲益有限，還得忍受疲勞、惡心嘔吐或骨髓抑制導(dǎo)致的一系列副作用。

就連在其他癌種中勢如破竹的免疫療法，遇到胰腺癌也作用有限。“可以說，整個學(xué)界都在等待一個能一掃胰腺癌病魔陰霾的全新療法。”丁元說。

正是在這樣的背景下，學(xué)界將目光瞄向一個關(guān)鍵基因——RAS。RAS基因突變是胰腺癌最主要的致癌驅(qū)動因素，超過90%的胰腺癌患者攜帶這一異常。

“盡管靶點(diǎn)明確，RAS的成藥性較差，抑制劑與之結(jié)合后容易發(fā)生脫落。同時RAS突變種類眾多，目前已有的靶向藥僅適用于極小一部分患者，且尚未獲批胰腺癌適應(yīng)證。”丁元說。

這些難題困擾了一代代科學(xué)家，直到daraxonrasib“橫空出世”。

作為一種全新的泛RAS抑制劑，daraxonrasib通過三復(fù)合物機(jī)制（tri-complex），先招募了一種分子伴侶蛋白，進(jìn)而與RAS結(jié)合，幾乎能覆蓋所有突變類型的胰腺癌患者。

同時，丁元解釋道，若將RAS靶點(diǎn)比喻成一個“開關(guān)”，傳統(tǒng)的RAS抑制劑僅能和OFF狀態(tài)下的RAS結(jié)合，并將其鎖定在非活性狀態(tài)，對于ON的RAS靶點(diǎn)缺少特異性的結(jié)合。

“而daraxonrasib針對的是RAS（ON），即結(jié)合開啟狀態(tài)下的‘開關(guān)’，這從源頭上限制了RAS這一促癌因素，提高了藥物靶向性，減少了脫靶效應(yīng)，也降低了對正常細(xì)胞中RAS的影響。”丁元說。

更重要的是，daraxonrasib的成功，為整個RAS靶向治療領(lǐng)域打開了一扇窗。

此前，學(xué)界對RAS抑制劑的探索，長期局限于單一突變位點(diǎn)。2021年和2022年，先后獲FDA批準(zhǔn)的sotorasib、adagrasib，均只針對KRAS G12C這一特定突變——而在胰腺癌中，攜帶G12C突變的患者不足2%。

daraxonrasib則證明了：泛RAS抑制是可行的。“其他制藥公司，也能從這項突破中吸取經(jīng)驗，未來可能還會開發(fā)出療效更佳、副作用更少的類似藥物。”daraxonrasib的研究人員表示。

將開啟胰腺癌治療新時代

早在去年12月，《自然·醫(yī)學(xué)》就預(yù)測，daraxonrasib研究將成為“2026年將重塑人類醫(yī)學(xué)的臨床試驗”。

2025年，F(xiàn)DA授予daraxonrasib突破性療法認(rèn)定、孤兒藥認(rèn)定。今年4月28日，研發(fā)企業(yè)向FDA申請，希望能讓既往治療失敗的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，不參與臨床試驗，也能提前用上藥——FDA僅用了兩天，就批準(zhǔn)這一決定。

“過去，我們在臨床中碰到進(jìn)展期的胰腺癌患者，都會覺得很遺憾，因為確實沒有太多辦法能幫到他們。”丁元對“醫(yī)學(xué)界”感慨道。但情況或許很快會發(fā)生改變。

“這將是歷史上第一個，對大多數(shù)胰腺癌患者有效的靶向療法。”參與研究的科羅拉多大學(xué)醫(yī)院腫瘤醫(yī)生Wells Messersmith稱。

目前，daraxonrasib已獲選納入“專員國家優(yōu)先券”項目，這一機(jī)制專為符合國家衛(wèi)生優(yōu)先級的療法設(shè)立，可顯著壓縮審批周期。在上周的ASCO上公布數(shù)據(jù)后，企業(yè)表示，將盡快向FDA及全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交上市申請。

據(jù)了解，除了針對晚期胰腺癌患者的二線治療，daraxonrasib還在同步開展3項臨床試驗，包括聯(lián)合化療，用于一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者；可手術(shù)胰腺癌患者的術(shù)后輔助治療，以及將適應(yīng)證擴(kuò)展至RAS突變的非小細(xì)胞肺癌。

丁元認(rèn)為，盡管daraxonrasib對于胰腺癌治療，目前仍存在一定的未知數(shù)，比如在情況更復(fù)雜、患者數(shù)量更龐大的真實世界應(yīng)用中，它能否復(fù)制臨床試驗中相似的優(yōu)異療效，又是否會出現(xiàn)尚未被發(fā)現(xiàn)的、嚴(yán)重的副作用等。

但無論如何，“它為胰腺癌的治療注入了一針‘強(qiáng)心劑’。一旦最終獲批，可能改寫胰腺癌治療的全球指南”。

“daraxonrasib的積極結(jié)果，激勵了全球更多研究同步加速推進(jìn)。未來，手術(shù)、化療、靶向、免疫……這些不同技術(shù)路線的療法，也可能相互結(jié)合，形成新的方案，最終讓胰腺癌患者實現(xiàn)更長期、更高質(zhì)量的生存。”丁元說。

責(zé)任編輯：Sheep

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