氨基觀察-創(chuàng)新藥組原創(chuàng)出品

作者 | 武月

銀屑病口服藥的療效標(biāo)準(zhǔn)，正在被快速拉高。

3個(gè)月前，強(qiáng)生的口服IL-23療法Icotyde順利獲批，正式入局中重度銀屑病。6月12日，武田制藥宣布，下一代口服高選擇性TYK2抑制劑zasocitinib，在三期頭對(duì)頭研究中完勝已獲批上市的TYK2抑制劑Sotyktu。

Icotyde主要終點(diǎn)是受試者達(dá)到PASI 90（銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)改善90%），zasocitinib則將皮損完全清除的PASI 100設(shè)為主要終點(diǎn)，且最終數(shù)據(jù)大幅領(lǐng)先Sotyktu。結(jié)果顯示，16周時(shí)，超過35%的患者實(shí)現(xiàn)皮損完全清除（PASI 100），武田表示，zasocitinib在PASI 100上的表現(xiàn)較Sotyktu高出2.5倍以上，且差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。

當(dāng)一款銀屑病口服藥把“完全清除皮膚”作為頭對(duì)頭研究的主要目標(biāo)時(shí)，這就不再是簡單的療效比拼，更像是一場新的敘事——口服藥能否在生物制劑統(tǒng)治的銀屑病市場中撕開缺口？

Zasocitinib帶著頭對(duì)頭勝利的數(shù)據(jù)走向臺(tái)前，但武田的挑戰(zhàn)才剛剛開始。前有Sotyktu商業(yè)化遇冷的前車之鑒，后有Skyrizi等王牌生物制劑牢牢把持市場，再疊加定價(jià)、醫(yī)保準(zhǔn)入、臨床用藥習(xí)慣等多重壁壘，武田正迎來一場覆蓋臨床、安全、商業(yè)化、渠道的綜合大考。

這不僅關(guān)乎這款新藥的商業(yè)價(jià)值，也影響著整個(gè)銀屑病賽道的未來格局走向。

卷向“完全清除”

在銀屑病藥物的臨床研究終點(diǎn)中，PASI代表皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)，也是評(píng)估藥物療效的核心量化指標(biāo)。

其中，PASI 75意味著皮損改善75%，是早期銀屑病口服藥普遍采用的基礎(chǔ)療效標(biāo)準(zhǔn)；PASI 90意味著皮損接近完全清除，代表著進(jìn)階治療水平。Icotyde率先升級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將PASI 90定為核心終點(diǎn)，把口服藥的療效目標(biāo)推向“皮損近乎清除”的新階段。

而PASI 100則代表著完全清除，是患者最直觀的訴求，也是臨床療效的天花板。武田選擇挑戰(zhàn)天花板。數(shù)據(jù)顯示，在LATITUDE Atlas這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)中，606名患者分別接受每日一次30毫克zasocitinib或6毫克Sotyktu。第16周時(shí)，超過35%的zasocitinib組患者實(shí)現(xiàn)PASI 100，而Sotyktu組的這一比例為14%左右，差異達(dá)到2.5倍以上。

此外，zasocitinib在所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)上也展現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)越性，包括第8周即出現(xiàn)早期療效優(yōu)勢，這對(duì)提升患者治療依從性至關(guān)重要。

用武田炎癥疾病負(fù)責(zé)人Chinwe Ukomadu的說法，患者想要的是清晰皮膚，因此公司希望用更高療效門檻證明zasocitinib的價(jià)值。言下之意，武田不想做“跟口服藥比”的保守比較，而是要用生物制劑的標(biāo)尺來丈量自己的口服藥。

將視線拉回到2022年，當(dāng)時(shí)武田斥資40億美元首付款，并承諾最高20億美元銷售里程碑款項(xiàng)，合計(jì)最高60億美元收購相關(guān)資產(chǎn)，拿下處于臨床2期的zasocitinib，這筆交易在當(dāng)時(shí)倍受市場質(zhì)疑。

如今zasocitinib先后在3期臨床試驗(yàn)中擊敗安慰劑、安進(jìn)老牌口服藥Otezla，又在頭對(duì)頭研究中戰(zhàn)勝Sotyktu。然而，武田要證明的，遠(yuǎn)不止這些。

前車之鑒

武田之所以將目標(biāo)定得如此激進(jìn)，一個(gè)原因在于，對(duì)技術(shù)優(yōu)勢的自信。

武田曾多次強(qiáng)調(diào)，zasocitinib的核心優(yōu)勢在于更高的TYK2選擇性，對(duì)TYK2的選擇性比其他JAK酶高出超過100萬倍，可實(shí)現(xiàn)對(duì)致病免疫途徑的24小時(shí)持續(xù)抑制，而Sotyktu的活性在一天內(nèi)會(huì)衰減。

當(dāng)然，更重要的原因是，它沒有退路。武田近年來一直在做業(yè)務(wù)重組和管線再聚焦，其需要一個(gè)重磅免疫炸彈，而Sotyktu的商業(yè)化已經(jīng)證明，在競爭激烈的銀屑病市場，僅靠口服便利性遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

銀屑病市場一直處于生物制劑（IL-23抑制劑、IL-17抑制劑）的統(tǒng)治之下，口服小分子藥物早已上市，但始終難以撬動(dòng)格局。

PDE4抑制劑療效不及生物制劑，傳統(tǒng)JAK抑制劑因安全性問題被反復(fù)警惕，TYK2抑制劑則被寄予厚望，市場曾預(yù)期Sotyktu峰值銷售額可達(dá)40億美元。

然而，現(xiàn)實(shí)遠(yuǎn)低于預(yù)期。2023年，即獲批上市后第一年Sotyktu全球銷售額為1.7億美元，2024年為2.46億美元，2025年也不過2.91億美元。

問題出在哪里？核心在于兩點(diǎn)：療效不如生物制劑，準(zhǔn)入壁壘嚴(yán)重。

療效層面，Sotyktu的PASI 75清除率在50%-60%間，PASI 90僅為27%-36%。這雖然優(yōu)于Otezla，但與艾伯維Skyrizi等生物制劑（PASI 90可達(dá)80%-90%）相比差距明顯。德意志銀行對(duì)60名皮膚科醫(yī)生的調(diào)查顯示，在9種銀屑病療法中，Sotyktu的療效排名墊底，只有Otezla更差；而Skyrizi則被50%的醫(yī)生評(píng)為最佳。醫(yī)生訪談同樣揭示了這點(diǎn)：“口服藥物的效果確實(shí)比Otezla好得多，但能和生物制劑競爭嗎？絕對(duì)不可能。”

市場準(zhǔn)入層面，Sotyktu更是舉步維艱。由于銀屑病市場被生物制劑長期統(tǒng)治，Sotyktu花費(fèi)了很長時(shí)間才將醫(yī)保覆蓋率提升到約65%，且不得不支付更高的回扣比例。德意志銀行的調(diào)查顯示，超過六成皮膚科醫(yī)生對(duì)其定價(jià)與準(zhǔn)入情況給出負(fù)面評(píng)價(jià)。這自然極大阻礙了商業(yè)化放量。

Sotyktu的市場化表現(xiàn)給武田敲響了警鐘，要想實(shí)現(xiàn)30-60億美元的峰值銷售，zasocitinib就必須實(shí)現(xiàn)全方位超越。對(duì)于武田來說，接下來要打的，是一場遠(yuǎn)比臨床試驗(yàn)更復(fù)雜的商業(yè)硬仗。

硬仗才剛開始

Icotyde與zasocitinib的突破，意味著口服銀屑病藥正在進(jìn)入一個(gè)全新的競爭階段。但這場硬仗才剛剛開始。

對(duì)比全球銀屑病領(lǐng)域的標(biāo)桿藥物Skyrizi，更能看清zasocitinib的實(shí)力邊界。Skyrizi在兩項(xiàng)核心三期試驗(yàn)中，16周PASI 100應(yīng)答率分別達(dá)到36.8%、51.0%，PASI 90穩(wěn)定維持在75%的高位，長期療效也表現(xiàn)出色。

非頭對(duì)頭數(shù)據(jù)對(duì)比下，zasocitinib目前的16周PASI 100水平，與Skyrizi在UltIMMa-1中的36.8%基本持平，低于UltIMMa-2的51.0%。作為口服藥物，這無疑是重大突破，證明TYK2口服藥，在皮損完全清除這一指標(biāo)上，已經(jīng)摸到了頂級(jí)生物制劑的門檻。

但在PASI 90這類主流療效指標(biāo)上，Skyrizi依舊保持明顯領(lǐng)先。武田此前公布的另一項(xiàng)三期數(shù)據(jù)顯示，zasocitinib 16周PASI 90可達(dá) 51.9%~61.3%，整體低于Skyrizi。

依從性層面的需求，則為口服藥留出了巨大空間。自免賽道的邏輯正處在一個(gè)劇變階段。在銀屑病等領(lǐng)域，以IL-17、IL-23為靶點(diǎn)的單抗（如Tremfya、Skyrizi）已將近乎完全的皮損清除率（PASI 90/100）推到天花板。單抗治療的療效卓越，但“打針”依然是患者長期依從性的最大阻礙。

強(qiáng)生此前公布的全球ENCOMPASS研究調(diào)查結(jié)果顯示，銀屑病會(huì)造成嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)，并強(qiáng)調(diào)了患者更傾向于口服治療。調(diào)查結(jié)果表明，銀屑病會(huì)造成嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)，對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，并強(qiáng)調(diào)了患者更傾向于口服治療。目前接受注射治療的患者中，91.2%表示愿意改用療效相當(dāng)且安全性良好的新型口服治療方法。

顯然，強(qiáng)生是在為Icotyde“鋪路”。Icotyde、zasocitinib已經(jīng)在療效層面證明了一件事，那就是口服藥也能不斷逼近生物制劑。對(duì)于部分依從性不佳的患者來說，一款療效接近生物制劑，同時(shí)又是每日口服的藥物，吸引力不言而喻。

只不過，一款口服藥物能否在生物制劑的激烈競爭中圈殺出重圍，轉(zhuǎn)化為巨大的商業(yè)成功，短期療效只是開端。口服藥想要在生物制劑壟斷的市場中站穩(wěn)腳跟，還有多重難題待解：藥物能否在52周甚至更久的周期里，持續(xù)維持PASI 100的高療效？停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)如何控制？長期安全性是否穩(wěn)定、監(jiān)管標(biāo)簽是否存在限制？

除此之外，醫(yī)保支付、渠道準(zhǔn)入要突破Skyrizi等老牌生物制劑構(gòu)建的壁壘；扭轉(zhuǎn)皮膚科醫(yī)生多年形成的用藥習(xí)慣，引導(dǎo)臨床端轉(zhuǎn)向口服新藥，同樣阻力重重。

總之，武田正在闖入一場大考，一場從臨床到商業(yè)、從數(shù)據(jù)到市場、從醫(yī)生到患者的全方位挑戰(zhàn)。Zasocitinib的臨床成功已經(jīng)寫好了前半程答案，但這場大考更艱難的挑戰(zhàn)，還在后面。

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