北京
很多不孕不育患者寄希望于試管嬰兒技術，但目前，該技術從受精至囊胚形成的5天窗口期內，超過50%的人類受精卵會發生發育停滯，無法移植回母體內著床。近日，清華大學生物醫學交叉研究院助理教授、北京生命科學研究所研究員蘇俊及其團隊第一次拍攝到著床前胚胎發育5天連續過程的高清畫面，并發現這個階段胚胎發育停滯高發的兩大原因，為尋找臨床防治策略提供了理論基礎和方向。相關成果6月11日在線發表于《細胞》。
蘇俊團隊拍攝的著床前胚胎高清照片
著床前胚胎本身無色且透光，要觀察其內部結構的精細動態，需要借助熒光標記和激光激發來獲取高對比度的圖像。但著床前胚胎極其脆弱，高強度的激光照射會對其造成損傷，因此常規的顯微成像技術如共聚焦或雙光子最多只能對其進行24-48小時的連續觀察。為了攻克這一技術難點，蘇俊團隊于三年前搭建了全球第一臺高通量雙視野活細胞光片顯微鏡，可以在不影響胚胎發育的前提下，以12分鐘的間距和300*300*2000納米的體數大小進行深度達300微米的長時程顯微成像，從而首次實現了著床前胚胎發育全5天的高清拍攝。
利用這臺顯微鏡進行高通量的高清連續成像，團隊系統分析了超過150枚人類和食蟹猴胚胎中的2000多次細胞分裂，最終得到前所未有的新發現，即前3天（早期）和第4天（晚期）的胚胎停滯是由兩種截然不同的機制所驅導。
蘇俊（右三）及其團隊部分成員
團隊通過對收集到的正常人受精卵進行發育動態分析，發現超過70%的早期停滯胚胎在第二次卵裂時均發生了紡錘體異常，且前三次卵裂中，只有第二次卵裂的異常能預測著床前胚胎發育的結局。接著，團隊通過一系列實驗與分析，明確了二細胞階段易發的紡錘體異常會直接導致染色體異常，繼而在三次分裂內引發胚胎細胞周期停滯，至此團隊闡明了著床前胚胎停滯的一個原因。研究進一步發現，早期發生的胚胎停滯主要與紡錘體異常和伴隨的染色體錯誤有關，但是晚期發生停滯（（即桑椹胚階段））的胚胎卻未見染色體異常。
團隊在第二次卵裂階段短暫加入半抑制濃度的中心體復制關鍵調控激酶PLK4抑制劑centrinone，成功將中心體正常細胞的比例從40%提升至80%，極大降低了胚胎中心體復制錯誤的發生概率，且不影響中心體數目正常的胚胎細胞，未來有望用于早期卵裂停滯的臨床防治。此外，針對著床前胚胎晚期發育停滯，團隊正利用新開發的內質網應激小鼠胚胎模型篩選有效的小分子抑制劑，為挽救桑椹胚階段的停滯提供適用于臨床的防治方案。
文/北京青年報記者 雷嘉
編輯/張麗
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