上海
肝臟是調節體內血糖穩態的中心器官。流行病學顯示，代謝功能障礙相關脂肪肝病（MASLD，即脂肪肝）患者發生2型糖尿病的風險是無脂肪肝人群的兩倍以上。傳統觀點認為，脂肪肝引發的肝細胞胰島素抵抗會導致肝內“糖異生”異常增加，從而驅動高血糖的發生。然而在臨床實踐中，作為抑制糖異生的一線降糖藥，二甲雙胍在部分合并脂肪肝的糖尿病患者中療效受限；而這類患者在加用GLP-1受體激動劑后，血糖參數往往能得到進一步改善。這強烈提示： 脂肪肝調控血糖穩態可能還存在一條獨立于糖異生之外的“隱秘通路” 。
2026年6月17日 ，四川大學華西醫院 陳海洋 及 陳億 團隊在 Cell Metabolism 在線發表了題為 Hepatocyte-to-intestinal stem cell remote communication regulates blood glucose homeostasis 的最新研究成果。該研究 揭示了脂肪肝通過“肝細胞-腸道干細胞”的遠程通訊加劇高血糖的全新機制，為脂肪肝相關糖尿病的治療提供了新思路。
首先，脂肪肝阻斷腸道干細胞 “變身”L 細胞，導致降糖相關激素減少。腸道上皮中的 L 細胞負責分泌GLP-1和 PYY 等關鍵的腸促胰島素（降糖激素）。研究團隊在人類脂肪肝隊列及小鼠模型中均觀察到，伴隨脂肪肝的發生，血漿中 GLP-1 水平和腸道 L 細胞數量均出現顯著下降。通過單細胞轉錄組測序（scRNA-seq）與體內譜系追蹤技術，研究人員證實： 脂肪肝抑制了腸道干細胞（ISCs）向 L 細胞的分化軌跡，導致 L 細胞 “兵源不足”。
接著， 肝源性 ALP 是介導 “肝 - 腸” 對話的核心調控因子 。脂肪肝患者常伴隨肝功能指標（如堿性磷酸酶 ALP ）的異常升高。分析發現，患者血液中升高的 ALP 水平與 GLP-1 呈顯著負相關。為了明確因果關系，研究團隊在正常小鼠肝臟中特異性過表達靶向基因 Alpl ，發現過量的 ALP 會隨血液循環到達腸道，直接導致小鼠腸道 L 細胞減少和血糖升高。相反，如果在脂肪肝小鼠中 靶向敲低肝臟 ALP ，則能顯著恢復 L 細胞數量并改善血糖穩態。
此外， 研究揭開了ALP-SOX21 調控軸的分子機理 。血液中的 ALP 是如何精準 “打擊” 腸道干細胞的呢？研究通過蛋白互作與質譜分析（IP-MS）揭開了謎底：鈣離子通道大門敞開，肝源性 ALP 能夠特異性結合 ISC 細胞膜上的電壓門控鈣通道輔助亞基 α2δ-1 ，促使孔道形成亞基 Cav1.2 向細胞膜易位，導致細胞內鈣離子大量內流；轉錄因子失活，胞內高鈣信號激活了 鈣調磷酸酶 / NFATC2 通路 ，活化的 NFATC2 直接抑制了 ISC 中關鍵轉錄因子 SOX21 的表達；分化途徑受阻，SOX21 的缺失進一步下調了其下游靶基因 BMP7 的表達，最終扼殺了腸道干細胞向 L 細胞分化的命運。
最后，該研究帶來了全新的臨床啟示： 抑制肝臟 ALP 可與二甲雙胍產生協同降糖效果 。現有的二甲雙胍治療雖能抑制肝臟糖異生，但無法降低脂肪肝患者升高的 ALP 水平，也無法挽救受損的 L 細胞。令人振奮的是，動物實驗表明：在脂肪肝小鼠中 同時阻斷肝臟 ALP 合成并給予二甲雙胍治療，能夠產生顯著的疊加效應 。
綜上 ，本研究 打破了 “脂肪肝僅通過局部糖異生調控血糖” 的經典認知局限，提出了一條由肝源性 ALP 驅動的 “肝細胞 - 腸道干細胞” 遠程通訊軸 。該發現不僅 詮釋 了部分脂肪肝患者對二甲雙胍產生抵抗的分子基礎，更 揭示了 ALP 不僅是肝損傷的標志物，更是參與全身代謝重塑的關鍵內分泌因子 。 靶向抑制肝臟 ALP 或干預相關通道 ，有望成為未來治療脂肪肝合并 2 型糖尿病的 全新聯合用藥策略 。
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00222-6
制版人： 十一
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