乾隆四十六年正月，甘肅伊斯蘭教新教首領蘇四十三與韓二個率領千余名信眾，襲擊了老教聚居的村莊，雙方展開大規模械斗。老教掌教韓三十八當場身亡，其子赴蘭州總督衙門告狀，堅稱新教聚眾謀反、殺害良民。勒爾謹接報后，認定這只是尋常教派仇殺，便指派蘭州知府楊士璣牽頭查辦，又令河州副將新柱領兵先行趕赴循化彈壓，打算用武力威懾快速了結此事。

三月十八日，新柱率部抵達循化白莊，新教教眾提前探得了消息，便想出了試探官府態度的辦法。 他們裝扮成老教信徒，跪在道路兩旁迎接官軍，口中連聲致謝，稱頌官府為老教做主。新柱不知有詐，又急于立威，當眾便放出狠話：“本官奉總督之命前來查辦，定要為老教做主，將新教匪類盡數洗滅。”

當天夜里，蘇四十三便召集了一千多名新教教眾，趁夜突襲白莊衙署。隨行兵丁毫無防備，很快被擊潰，新柱與隨行都司劉漢時當場被殺。

首戰告捷后，蘇四十三沒有絲毫停頓。他帶著人馬連夜趕往下一站起臺堡，那里正是蘭州知府楊士璣的駐地。次日拂曉，起義軍攻破堡寨，將楊士璣、守備徐前彥登、土司韓成玉等一眾官吏全部處死。

一日之內，朝廷兩名大員命喪循化，事情的性質已經完全變了。蘇四十三清楚，殺官等同于謀反，再無回頭路可走，索性豎起大旗，正式舉事。

三月二十一日，蘇四十三率領兩千余人向河州城進發。隊伍沿途不斷有新教教眾加入，甚至還有不少漢民、藏民也投身其中，聲勢越來越大。

河州守軍兵力單薄，根本抵擋不住起義軍的攻勢，沒過多久城池便告破，署理知州周植自縊身亡，都司李琦、千總朱為奇等官員悉數被殺。

起義軍進城后，打開監獄釋放了所有在押犯人，又補充了糧草兵器，士氣大振。值得一提的是，此戰中新教二號首領韓二個不幸中炮身亡，這也給起義軍的指揮層帶來了不小的損失。

河州失守，勒爾謹判斷起義軍會沿洮河東進，攻打狄道、鞏昌，于是急調各鎮兵馬趕赴狄道布防，自己也親自坐鎮狄道指揮。可他完全誤判了蘇四十三的進軍方向——不是狄道，而是防守空虛的甘肅省城蘭州。

原來就在事變發生后，甘肅布政使王廷贊便盯上了新教的精神核心馬明心。此時馬明心正在安定縣關川隱居傳教，王廷贊當即密令安定知縣黃道熛，以商議事務為名，將馬明心及其子婿一并誘捕，連夜押解到蘭州監禁。

蘇四十三攻下河州后，得知教主被關押在蘭州的消息，當即改變行軍路線，決意攻打蘭州營救馬明心。他探聽到蘭州主力都被調往狄道，省城守備空虛，便率領三千人馬取道東鄉，沿小路直奔蘭州。

三月二十四日，起義軍抵達洮河岸邊，渡河的船只早已被官府下令銷毀。好在沿岸洪濟橋、唐家川一帶的新教教眾早有準備，他們扎起數十只羊皮筏子，在湍急的河面上往返擺渡，只用了一天時間，三千人馬便全部安全渡過洮河。隨后起義軍晝夜兼程，一天一夜急行軍三百多里，于三月二十五日突然出現在蘭州西關外。

蘭州城內守軍不足千人，面對突如其來的起義軍頓時亂作一團。外城很快被攻破，起義軍順勢奪取了黃河浮橋，控制了金城關，切斷了蘭州通往河西、西寧的援軍通道。

王廷贊一面組織兵丁、民壯死守內城，一面連發八百里加急向朝廷求援，同時飛檄狄道的勒爾謹回師救援。第二天，從各地趕來的清軍援兵陸續抵達蘭州城下，總兵力很快達到一萬余人。

三月二十七日，蘇四十三率軍從西關發起總攻，起義軍掘洞攻城、架梯登城，戰斗打得異常激烈，多次攻至城墻根下。攻城過程中，起義軍不斷向城上喊話，要求釋放馬明心，否則絕不退兵。王廷贊見內城防守壓力極大，便想出了緩兵之計。他命人將馬明心押上城頭，勒令其向城下教眾喊話勸降。

馬明心站在城頭，看著浴血奮戰的教眾，始終不肯說一句退讓的話，反而用撒拉語低聲囑咐了幾句，隨即摘下頭上的頭巾擲向城下。城下教眾見到教主，紛紛滾鞍下馬，跪地誦經，哭聲一片。

王廷贊在一旁看得心驚，他知道馬明心的號召力太強，留著他只會讓起義軍斗志更盛，甚至可能引發城內新教教眾內應。為絕后患，他當即下令將馬明心在城頭上處死。

教主遇害的消息很快傳遍起義軍陣營，所有人悲憤交加，攻城的攻勢反而愈發猛烈。可雙方兵力差距畢竟懸殊，起義軍連日苦戰傷亡慘重，能作戰的士兵僅剩兩千余人，再強攻內城已是不可能。蘇四十三審時度勢，下令全軍撤往蘭州城西南的龍尾山、華林山一帶，憑借山地地形據險防守。

華林山緊鄰蘭州城，山勢高聳，站在山頂可俯瞰全城，進可攻退可守。清軍雖人數眾多，但仰攻山地處處受制，幾次進攻都被起義軍打退，雙方陷入僵持。

消息傳到京城，乾隆震怒不已。他先是斥責勒爾謹調度失宜、養癰遺患，隨即又派戶部尚書和珅為欽差，率京師精銳火速趕赴甘肅督師，同時下令陜西、四川、新疆各路兵馬待命出征，戶部先撥一百八十萬兩白銀充作軍餉。

四月上旬，和珅抵達蘭州前線。他急于立功，不等后續部隊到齊，便下令固原總兵圖欽保率軍強攻華林山。起義軍憑借有利地形，用滾木礌石、火槍弓箭居高臨下反擊，清軍死傷慘重，總兵圖欽保也當場戰死，一戰下來折損九百余人。

敗報傳回京城，乾隆大為光火，當即下旨將和珅召回京城申斥，陜甘總督勒爾謹革職拿問，改派大學士阿桂為欽差大臣，統一指揮甘肅軍務，又赦免前云貴總督李侍堯，命其赴蘭州督辦糧餉。

四月二十一日，阿桂抵達蘭州。他吸取了和珅冒進的教訓，沒有急于發動進攻，而是先整頓軍紀、調整部署。他下令清軍沿西關外從黃河岸到山梁一線修建柵卡、挖掘壕溝，一步步壓縮起義軍的活動范圍，徹底切斷其下山襲擾的通道。起義軍見清軍步步緊逼，為集中兵力防守，主動放棄了龍尾山陣地，全部退入華林山，依托山上的寨壘、崖壁死守。

華林山地勢陡峭，只有幾條狹窄的小路可以上山，易守難攻。阿桂組織了幾次試探性進攻，都傷亡不小。他很快改變戰術，決定用圍困代替強攻。

閏五月，清軍完成了對華林山的全面封鎖。山上很快陷入了缺水缺糧的絕境，起義軍曾試圖在山上鑿井找水，可挖了數丈深仍不見水，又多次組織敢死隊下山搶水，都被守在水源旁的清軍打了回來。

六月十五日，天降大雨，山上的火藥、火繩全被雨水打濕，清軍的火炮、鳥槍都無法使用。起義軍抓住這唯一的機會，全員沖下山與清軍展開肉搏。清軍沒了火器優勢，根本擋不住拼死作戰的起義軍，陣腳大亂，一路敗退。

午后雨停天晴，清軍重新架起火器射擊，密集的彈雨壓得起義軍抬不起頭。混戰之中，蘇四十三手持大刀沖在最前面指揮反擊，中彈身亡。

剩余的起義軍退入華林寺，依托寺廟的殿墻、山門繼續抵抗。清軍幾次攻到寺前，都被寺內射出的槍彈、扔出的石塊打退。七月五日，阿桂下令縱火焚寺，大火很快吞沒了華林寺的大殿。起義軍退無可退，便躲在殿后的殘墻和兩側院墻后死戰不退。

七月六日下午，清軍從寺后攀上高墻，居高臨下向院內射擊，起義軍被迫向西邊石坎撤退，卻早已落入清軍的重重包圍。剩下的將士戰至最后一刻，無一人投降，全部戰死。

至此，這場持續四個多月、從循化山溝一路打到甘肅省城的事變，最終以清軍的勝利宣告結束。