別再隨便切膽囊？

Nature 子刊重磅研究 · 孟勇醫(yī)生講清動物實驗、臨床證據(jù)和手術(shù)指征

"醫(yī)生，我看那篇 Nature 文章說膽囊是肝臟的'救命修復器'，我是不是不該切？"

上周門診，60 歲的張阿姨拿著手機沖進來，屏幕上就是 2025 年 1 月那篇刷屏的 *Nature Cell Biology* 研究。她上個月體檢查出多發(fā)膽囊結(jié)石，本來說好要切膽囊，看完文章就反悔了——"那我不切了行不行？"——這是典型的"看完科普逆科普"。今天我們就借著這篇論文，把膽囊到底該不該切、這篇研究到底說了什么、哪些是合理的臨床推論、哪些是過度外推，一次講透。

一、先核實：這篇文章是真的嗎？是哪篇？

是真的。準確信息如下：

項目

內(nèi)容

論文標題

Gallbladder-derived retinoic acid signalling drives reconstruction of the damaged intrahepatic biliary ducts

中文譯名

膽囊來源的維甲酸信號驅(qū)動損傷肝內(nèi)膽管的重建

期刊

Nature Cell Biology

（自然·細胞生物學），2025 年 1 月 8 日，vol 27, p39–47

影響因子

約 21.3（細胞生物學頂刊）

通訊作者

羅凌飛

，復旦大學生命科學學院 / 遺傳工程國家重點實驗室

共同第一作者

何建波（現(xiàn)西南大學）、李爽（復旦博士生）

動物模型

斑馬魚 + 小鼠（雙物種驗證）

DOI

10.1038/s41556-024-01568-8

一句話總結(jié)：不是自媒體洗稿、不是中文營銷號編的，是 Nature 子刊正刊的實驗論文，中國團隊主導，影響因子 21 分以上——這個分量，值得門診醫(yī)生認真讀一遍。

二、他們到底發(fā)現(xiàn)了什么？

先幫你搞清楚解剖：人體的膽道分兩部分。

肝臟 肝內(nèi)膽管網(wǎng)絡(luò) (IHBD) 肝總管 (CHD) 膽囊 (GB) 膽道解剖示意 膽囊 ≠ 直接連肝內(nèi)膽管，中間隔著肝總管

關(guān)鍵點：膽囊在解剖上根本不直接連肝內(nèi)膽管！膽囊只通過"肝總管"和肝內(nèi)膽管系統(tǒng)相連。所以傳統(tǒng)觀點一直認為，膽囊就是"儲存、濃縮膽汁的倉庫"，和肝臟深處的膽管網(wǎng)絡(luò)修復基本沒關(guān)系。

羅凌飛團隊用藥物誘導小鼠和斑馬魚出現(xiàn)嚴重的肝內(nèi)膽管損傷（模擬人類晚期膽管病：原發(fā)性硬化性膽管炎、膽道閉鎖等），結(jié)果觀察到一個神奇現(xiàn)象：

現(xiàn)象：肝內(nèi)膽管嚴重損傷后，肝總管細胞開始瘋狂增殖，自上而下地向肝內(nèi)生長，沿著左葉→中葉→右葉，一點一點把整套膽管網(wǎng)絡(luò)重建出來。

順著這個線索往下挖，他們發(fā)現(xiàn)——

膽囊驅(qū)動肝內(nèi)膽管再生的四步機制 1 膽囊平滑肌細胞遷移 肝內(nèi)膽管嚴重損傷 → 膽囊 SMC 主動遷移 → 包裹肝總管 (CHD) 2 100% 來源膽囊（非原位新生） Cre-loxP 譜系追蹤證實： 包裹 CHD 的平滑肌細胞 100% 來自膽囊 3 分泌維甲酸 (RA) 高表達 Aldh1a2 合成酶 大量分泌 RA 旁分泌 核心信號通路 膽囊 SMC ↓ 分泌 RA 肝總管 (CHD) 上皮細胞 ↓ 激活 Sox9b 轉(zhuǎn)錄因子 ↓ 啟動 CHD 細胞增殖 向肝內(nèi)生長 → 重建 IHBD

整個機制鏈非常干凈——屬于那種"讀完你會覺得像看了一部生物學科普大片"的論文。

三、三個關(guān)鍵對照實驗：讓結(jié)論硬起來的部分

機制漂亮不算數(shù)，可被否定才算數(shù)。這篇論文最強的地方是三組對照實驗：

實驗設(shè)計

結(jié)果

① 保留膽囊 + 損傷 IHBD

CHD 細胞增殖、向肝內(nèi)生長、IHBD 完整重建 ?

正常修復

② 提前切除膽囊 + 損傷 IHBD

CHD 細胞增殖停滯、IHBD 無法重建、動物死亡率 ↑ ?

膽囊是關(guān)鍵

③ 切除膽囊 + 外源補充 RA

部分回救 IHBD 再生功能 ?（部分）

RA 是關(guān)鍵信號

④ 保留膽囊 + 阻斷 RA 信號

即使有膽囊，膽管也無法修復 ?

RA 是充分必要

這四組實驗排成一個完整的"充分必要"邏輯鏈：膽囊是必要條件，RA 是充分條件。能在同一篇論文里把這個鏈條全部走完的，是非常少見的硬核研究。

四、 孟醫(yī)生的邊界思維：論文說了什么 + 沒說什么

這是今天最關(guān)鍵的部分，也是我必須跟張阿姨講清楚的部分。

1. 這是動物實驗，不是人類臨床研究

論文用的模型是斑馬魚和小鼠，不是人類。在小鼠身上完美的機制，不代表在人體內(nèi) 100% 復現(xiàn)。肝臟再生醫(yī)學里"小鼠能、人不能"的例子比比皆是——比如早年很火的肝細胞體外擴增技術(shù)，就是卡在這一步。

2. 作者原話不是"不要切膽囊"，是"避免非必要的膽囊切除"

很多人讀完論文直接跳到"以后誰也不許切膽囊"。但羅凌飛教授團隊的原始論斷是：

"提示未來對患者進行膽囊切除手術(shù)前須更嚴肅地評估，避免非必要的膽囊切除。"

關(guān)鍵詞是"非必要"三個字。必要的情況依然要切——這一點作者自己也沒否定。

3. 沒有人類臨床數(shù)據(jù)支持"切膽囊會加重肝病"

截至這篇論文發(fā)表，尚無大規(guī)模人類隊列研究證明"切除膽囊的人日后肝硬化、肝衰竭發(fā)病率更高"。那種"切了膽囊的人一定早晚會得肝病"的說法，目前沒有高質(zhì)量證據(jù)支持。

??所以——不要拿一篇動物論文，反對你該做的手術(shù)。這是我對所有患者最中肯的建議。

五、臨床實際：什么情況必須切？什么可以再等等？

在門診，我一般這樣跟患者解釋：

情況

建議

理由

急性化膿性膽囊炎、壞疽性膽囊炎

必須切

不切會穿孔、感染性休克，死亡率 5–30%

膽囊癌高危（結(jié)石 > 3 cm、瓷化膽囊、息肉 > 1 cm）

必須切

膽囊癌 5 年生存率 < 20%，預防性切除明確獲益

癥狀性膽結(jié)石（反復右上腹絞痛、膽絞痛）

建議切

生活質(zhì)量顯著改善，避免膽管炎、胰腺炎

無癥狀膽結(jié)石，結(jié)石 < 2 cm，無高危因素

可考慮觀察

年均發(fā)生癥狀風險約 1–4%，可定期復查 B 超

膽囊膽固醇沉積癥、膽囊腺肌癥（無癥狀）

可觀察

惡性風險極低

膽囊息肉 < 6 mm，無癥狀

隨訪即可

建議每 6–12 月 B 超復查

你看，"非必要"在臨床里是有明確邊界的。該切的堅決切，可觀察的不要急。

六、張阿姨后來怎么處理的？

我把上面的內(nèi)容耐心給她講了一遍。她的情況是：體檢查出多發(fā)膽結(jié)石，最大 1.5 cm，沒有任何癥狀，沒有高危因素。

我的建議是：

• 可以先不切，每 6 個月做一次 B 超隨訪

• 如果出現(xiàn)右上腹反復疼痛、發(fā)熱、皮膚發(fā)黃三大癥狀中的任何一個，再來評估手術(shù)

• 同時建議她：規(guī)律早餐（促進膽汁排泄）、控制體重（避免油膩飲食）、每年查一次肝功能

• 把那張 Nature 論文截圖發(fā)到家族群："醫(yī)生的判斷不會被一篇論文推翻，但會讓你做出更謹慎的選擇。"

張阿姨走的時候說："孟醫(yī)生你這篇文章比那篇 Nature 還 Nature。"——這是門診里我聽過最舒服的夸。

七、這篇研究真正打開的"未來之門"

拋開噱頭，這篇論文最大的價值不在"警告醫(yī)生別切膽囊"，而在于給一類目前無藥可治的致死性膽管病，提供了全新的治療思路：

對原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC)、膽道閉鎖、阿拉吉歐綜合征、晚期原發(fā)性膽汁性膽管炎 (PBC)這些"肝內(nèi)膽管網(wǎng)絡(luò)大面積損毀"的疾病，過去的治療幾乎只有肝移植。

而羅凌飛團隊發(fā)現(xiàn)的維甲酸-Sox9b 信號通路，未來有可能被開發(fā)成促進膽管再生的藥物——不切膽囊也能"模擬"膽囊的修復功能。

這才是這篇論文真正的"硬菜"。

八、給讀者朋友的 5 條具體建議

1. 體檢查出膽結(jié)石，先別慌——無癥狀、< 2 cm、無高危因素，可以觀察隨訪，不一定要切。

2. 看科普文章要看三件事：期刊名 + 第一/通訊作者 + 動物模型還是人類數(shù)據(jù)。這三件沒說清楚的，先打個問號。

3. 別用一篇動物論文推翻醫(yī)生的手術(shù)建議——動物機制清晰 ≠ 人類臨床獲益，這是醫(yī)學常識。

4. 膽囊切除的"非必要"邊界：壞疽、化膿、癌變高危、反復絞痛——這四種都是必要。

5. 真正值得期待的是"未來療法"：維甲酸-Sox9b 通路藥物上市后，難治性膽管病可能迎來突破。但現(xiàn)在還沒到那一天，別被噱頭帶偏。

結(jié)語

羅凌飛團隊的這項研究，確實是頂級的——機制清晰、對照扎實、雙物種驗證、Nature 子刊正刊。值得每一位關(guān)注膽道健康的朋友知道。

但"知道"和"照做"之間隔著十萬八千里。

門診里我常說一句話：好的科普不是讓患者拒絕治療，而是讓患者在充分信息下做出不后悔的選擇。

膽囊到底切不切，不取決于你看了多少篇推送，而取決于你的具體病情 + 醫(yī)生評估 + 本人意愿。把這三件事對齊了，你的選擇就是對的。

做明白的患者，比做聰明的患者更重要。

—— 孟勇醫(yī)生 · 普外科主任醫(yī)師 · 臨床營養(yǎng)與預防醫(yī)學

參考文獻

1. He J, Li S, Yang Z, et al.Gallbladder-derived retinoic acid signalling drives reconstruction of the damaged intrahepatic biliary ducts. Nature Cell Biology, 2025;27(1):39–47. DOI: 10.1038/s41556-024-01568-8. (復旦大學羅凌飛團隊 + 西南大學何建波團隊，斑馬魚與小鼠雙物種驗證。)

2. Banales JM, et al. Cholangiocyte pathobiology. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2019;16(5):269–281. (膽管細胞病理學綜述，闡述晚期膽管病缺乏根治手段的現(xiàn)狀。)

3. Murray KF, Carithers RL Jr; AASLD. AASLD practice guidelines: Evaluation of the patient for liver transplantation. Hepatology, 2005;41(6):1407–1432. (肝移植評估指南：約 70% 兒童肝移植、1/3 成人肝移植屬于晚期膽管病。)

4. He J, Lu H, Zou Q, Luo L. Regeneration of liver after extreme hepatocyte loss occurs mainly via biliary transdifferentiation in zebrafish. Gastroenterology, 2014;146(3):789–800. (前期工作：肝細胞可通過膽管細胞途徑再生。)

5. Raven A, et al. Cholangiocytes act as facultative liver stem cells during impaired hepatocyte regeneration. Nature, 2017;547(7663):350–354. (膽管細胞作為肝臟干細胞。)

6. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the prevention and management of gallstone disease. Journal of Hepatology, 2024. (無癥狀膽結(jié)石管理國際指南。)

7. 中華醫(yī)學會外科學分會膽道外科學組. 膽囊良性疾病外科治療的專家共識（2021 版）. 中國實用外科雜志, 2021. (國內(nèi)膽囊切除適應證權(quán)威共識。)