胰腺癌被稱為"癌王"，并非虛名。

它的兇險之處，在于沉默。早期幾乎沒有癥狀，等到確診時，患者往往已處于局部晚期或轉移階段。美國數據顯示，胰腺癌整體5年生存率僅13.7%，2026年預計新增病例67530例，死亡卻高達52740例——發病和死亡的數字幾乎接近，這在常見癌種里極為罕見。

難治的根源，藏在它的生物學特征里。超過90%的胰腺導管腺癌攜帶KRAS突變。KRAS突變后，細胞增殖信號持續開啟，腫瘤由此失控生長。而RAS蛋白結構特殊、結合口袋不明顯、細胞內信號網絡復雜，RAS長期被視為難成藥靶點。即便近年出現的KRAS G12C抑制劑證明了這條路可以走通，G12C突變在胰腺癌中的占比依然有限，大多數患者仍無精準治療可言。

轉機出現在2026年。

4月，Revolution Medicines公布了daraxonrasib的全球III期研究結果。這款口服藥物的設計思路，是同時抑制多種活化狀態的RAS蛋白，而不局限于某一突變亞型。在既往接受過治療的轉移性胰腺癌患者中，daraxonrasib組中位總生存期達到13.2個月，對照化療組僅6.7個月，死亡風險下降60%。對于長期沒有有效后線選擇的胰腺癌來說，這已是一次真實的臨床突破。

兩個月后，另一組數據讓人更加難以忽視。6月，Tango Therapeutics公布了PRMT5（蛋白精氨酸甲基轉移酶5）抑制劑vopimetostat聯合daraxonrasib的I/II期初步結果：在MTAP（甲硫腺苷磷酸化酶）缺失、RAS突變的轉移性胰腺癌患者中，客觀緩解率達到92%，6個月無進展生存率達到90%。樣本量尚小，結論需要更大規模研究驗證，但這組數字本身已經足夠震撼。

MTAP缺失，意味著腫瘤對PRMT5抑制劑產生了特殊的脆弱性，這正是合成致死策略的邏輯：不是正面攻擊腫瘤，而是找到它獨有的弱點，精準擊破。

兩組數據，兩條路徑。Daraxonrasib讓RAS藥物在胰腺癌中第一次展現出明確的生存獲益；vopimetostat則把合成致死的可能性，真實帶入了這片曾經幾乎沒有精準治療的土地。一個沉寂太久的癌種，正在成為腫瘤精準治療最值得關注的新戰場。

合成致死開發方向的意義

Vopimetostat數據最大的意義，在于它背后對應的是PRMT5與MTAP缺失這一合成致死開發方向。

PRMT5，參與RNA剪接、基因表達調控和細胞增殖等過程；MTAP，則是一種代謝相關酶。部分腫瘤會發生MTAP基因缺失，導致細胞內MTA積累，使腫瘤細胞對特定PRMT5抑制更加敏感。

MTAP協同型PRMT5抑制劑的設計思路，就是利用MTAP缺失腫瘤細胞的特定脆弱性，實現更有選擇性的PRMT5抑制。MTAP缺失本身造成腫瘤細胞代謝狀態改變，卻不一定直接導致細胞死亡；PRMT5抑制進一步打擊這些細胞賴以維持功能的關鍵環節，使其生長和存活能力受到更強限制。藥物開發者希望借此形成治療窗口，讓PRMT5抑制更多作用于帶有MTAP缺失背景的腫瘤細胞。

總結下來，合成致死的核心，是把腫瘤細胞自身的缺陷轉化為治療機會。腫瘤細胞帶有某種遺傳或代謝異常時，未必會立刻死亡，因為它仍可依賴其他通路維持生長和存活。但如果藥物進一步打擊這條補償通路，就像圍點打援那樣，讓兩個原本單獨不足以致死的因素疊加，就可能使腫瘤細胞無法繼續存活，這也是所謂合成致死名稱的由來。相比直接殺傷所有快速增殖細胞，合成致死更強調利用腫瘤細胞與正常細胞之間的差異，形成選擇性治療窗口。

合成致死基本原理示意圖/圖源：維基百科

Vopimetostat與daraxonrasib在胰腺癌中的聯用數據，把胰腺癌這一高未滿足需求癌種、RAS藥物在胰腺癌中的臨床突破，以及MTAP缺失背景下PRMT5抑制劑帶來的合成致死機會連接到了一起。

PARP之后，合成致死尋找新的支點

合成致死已經有過成功的藥物開發范例，PARP抑制劑是這一思路走向臨床和商業化成功的代表。BRCA1或BRCA2缺陷會削弱腫瘤細胞修復DNA雙鏈斷裂的能力，但腫瘤細胞仍可依賴PARP參與的另一類DNA損傷修復機制維持生存。PARP抑制劑進一步阻斷這條修復路徑后，BRCA缺陷腫瘤細胞難以維持基因組穩定，最終走向死亡。

代表藥物是阿斯利康與默沙東合作開發的olaparib（奧拉帕利）。2014年，olaparib先后在歐盟和美國獲批，成為全球首個上市的PARP抑制劑。美國FDA最初批準其用于接受過三線及以上化療的胚系BRCA突變晚期卵巢癌患者，歐盟則批準其用于鉑敏感復發BRCA突變卵巢癌的維持治療。這一批準標志著合成致死第一次真正轉化為可上市的腫瘤藥物。

Olaparib之后，PARP抑制劑逐步擴展至乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等BRCA突變或同源重組修復缺陷相關腫瘤。這個過程證明，合成致死要形成真正的藥物價值，需要同時具備幾個條件：明確的腫瘤遺傳缺陷，可藥物干預的依賴通路，可以通過分子檢測篩選的患者人群，以及能夠被臨床研究驗證的治療獲益。

PARP抑制劑的成功，也讓產業界長期尋找PARP之后的新支點。這個新支點需要足夠清晰、足夠可干預、足夠可成藥，也需要能夠在臨床數據中顯示治療窗口。PRMT5與MTAP缺失受到關注，正是因為它開始具備這些要素的雛形。MTAP缺失提供了可識別的腫瘤缺陷，PRMT5提供了可藥物干預的靶點，胰腺癌中的vopimetostat數據則給出了早期臨床刺激。

MTAP方向升溫：從PRMT5擴展到MAT2A

圍繞MTAP缺失的開發已經不再局限于Tango一家公司。同一方向上，其他公司也在加快推進。IDEAYA與羅氏已經圍繞MTAP缺失、RAS突變胰腺導管腺癌開展臨床合作，評估IDEAYA的MTA協同型PRMT5抑制劑IDE892與羅氏的pan-RAS抑制劑RG6505的聯用效果。IDEAYA披露，MTAP缺失在胰腺導管腺癌中的比例最高可達約40%，且幾乎所有MTAP缺失胰腺導管腺癌均伴隨RAS突變。這個信息使PRMT5與MTAP缺失在胰腺癌中的開發邏輯更加清楚：它對應的并非難以識別的泛人群，而是可以通過分子檢測進一步界定的患者群體。

BMS的navlimetostat則顯示了跨國藥企對這一方向的更高強度投入。navlimetostat，即BMS-986504，是選擇性MTA協同型PRMT5抑制劑。其MountainTAP-30研究正在未經治療、MTAP純合缺失的轉移性胰腺導管腺癌患者中開展隨機II/III期驗證，比較navlimetostat聯合白蛋白紫杉醇和吉西他濱，與安慰劑聯合白蛋白紫杉醇和吉西他濱的臨床效果差異。

阿斯利康也在推進AZD3470。該藥同樣指向PRMT5抑制，正在MTAP缺陷晚期或轉移性實體瘤中開展I/IIa研究，評估單藥以及與其他抗癌藥物聯合使用的安全性、耐受性、藥代、藥效和初步療效。Tango、IDEAYA、BMS、阿斯利康在相近時間段內圍繞MTAP缺失和PRMT5開展臨床布局，說明這一方向已經形成實質性認同。胰腺癌是最受關注的切入場景，MTAP缺失實體瘤則提供了更大的適應癥擴展空間。

MTAP缺失相關合成致死也沒有局限于PRMT5。MAT2A（甲硫氨酸腺苷轉移酶2A）是另一條重要路徑。MTAP缺失會改變細胞內甲硫氨酸循環和甲基供體生成，使腫瘤細胞對MAT2A功能更加敏感。2026年2月，吉利德獲得中國勤浩醫藥旗下GH31的全球獨家權益。這筆交易把MTAP缺失合成致死從PRMT5進一步延展到MAT2A，也說明跨國藥企關注的是MTAP缺失這一分子缺陷背后的系統性開發機會。

中國資產進入合成致死交易鏈條

中國公司已經明確參與到這一輪合成致死的熱潮中。2025年3月，Bayer獲得蘇州浦合醫藥口服小分子MTA協同型PRMT5抑制劑的全球獨家開發、生產和商業化權益。該項目進入Bayer管線后代號為BAY 3713372，用于MTAP缺失實體瘤，并已啟動全球I期首次人體劑量遞增研究。Bayer披露，MTAP缺失約見于10%至30%的癌癥。浦合項目的價值在于，它直接對應PRMT5與MTAP缺失這一合成致死方向，且已經被跨國藥企納入全球開發體系。

微芯生物也在推進同一方向。2026年3月，其自主研發的CS08399片獲得國家藥監局臨床試驗批準，用于MTAP缺失實體瘤和淋巴瘤。CS08399是一款透腦、口服、MTA協同型PRMT5小分子抑制劑，設計目的在于靶向PRMT5-MTA復合物，并選擇性誘導MTAP缺失型腫瘤細胞發生細胞周期阻滯與凋亡。

上文提及的勤浩醫藥開發的口服MAT2A抑制劑 GH31也是中國藥企與跨國制藥巨頭在合成致死領域合作的案例，它面向MTAP缺失實體瘤。2026年2月，吉利德獲得GH31全球獨家權益，交易包括8000萬美元首付款、最高14.5億美元開發、注冊和商業化里程碑，以及分級雙位數銷售提成。

中國公司在合成致死領域的布局也延伸到DNA損傷修復方向。恒瑞HRS-1167是一款選擇性PARP1 trapping inhibitor，2023年曾被德國默克（Merck KGaA）獲得中國以外全球權益，交易包括1.6億歐元首付款和最高14億歐元潛在總金額（包括SHR-A1904選擇權）。雖然海外合作出現了終止的情況，但HRS-1167在國內仍有臨床推進。2026年ASCO披露的中國I/II期研究顯示，HRS-1167聯合阿比特龍和潑尼松在HRR突變轉移性去勢抵抗性前列腺癌中顯示初步活性；30mg組和50mg組PSA50應答率分別為36.4%和52%，BRCA突變亞組中PSA50應答率分別達到100%和81.8%。這一案例顯示，中國公司在合成致死方向的參與已經從經典PARP抑制劑延伸到下一代選擇性PARP1資產，并開始進入更細分的分子人群驗證。

中國AI在合成致死藥物開發的進展

2026年上半年，AI藥物發現平臺也開始進入合成致死資產開發的公開視野。英矽智能在AACR 2026展示了ISM1745的臨床前數據。ISM1745是一款MTA協同型PRMT5抑制劑，面向MTAP缺失腫瘤，臨床前研究顯示其在MTAP缺失細胞中具有較高選擇性，并在異種移植模型中顯示抗腫瘤活性。

晶泰科技與智擎生技合作開發的PEP08則已進入臨床階段。PEP08是一款新一代MTA協同型PRMT5抑制劑，已獲得澳大利亞和中國臺灣地區I期臨床試驗許可，并于2026年5月開始實體瘤I期研究入組。該項目由晶泰科技AI與機器人平臺支持發現，設計目標包括提高MTAP缺失腫瘤選擇性，并減少第一代PRMT5抑制劑常見的血液毒性限制。PEP08推進后，晶泰科技與智擎生技又啟動第二個合成致死項目，顯示AI平臺已經開始從單個PRMT5項目延伸到連續項目合作。對中國合成致死資產而言，這類案例補充了浦合、勤浩等BD交易之外的另一條路徑：AI平臺參與早期分子設計，并通過合作伙伴推進海外或多地區臨床開發。

總結與展望

合成致死開發正在從PARP/BRCA向更廣泛的分子背景擴展。DNA損傷修復仍是基礎領域，選擇性PARP1、PARG、ATR、WEE1、DNA-PK和POLQ等靶點繼續推進；MTAP缺失推動PRMT5和MAT2A成為活躍方向；MSI-H腫瘤使WRN進入開發視野；CCNE1擴增、FBXW7或PPP2R1A突變等細胞周期異常背景下，WEE1和PKMYT1也受到關注。不同路徑的生化機制并不相同，但共同基礎是利用腫瘤細胞已有的遺傳或代謝缺陷，進一步阻斷其依賴通路，從而形成相對正常細胞更清晰的治療窗口。

胰腺癌領域daraxonrasib與vopimetostat數據的披露，提高了RAS驅動腫瘤和MTAP缺失合成致死路徑的行業可見度。PARP抑制劑已經證明合成致死策略可以形成臨床價值和商業價值，PRMT5、MAT2A以及選擇性PARP1等方向則提供了新的資產篩選入口。跨國藥企對這類項目的關注，仍然取決于幾個核心條件：分子人群是否清晰可檢測，依賴靶點是否具備成藥性，早期療效信號是否足夠明確，治療窗口是否能夠支撐全球開發。

交易窗口打開后，資產質量篩選也會更加嚴格。腫瘤缺陷、患者篩選、靶點成藥性、治療窗口和臨床獲益驗證，將共同決定項目能否進入全球合作與并購視野。中國藥企已經在PRMT5、MAT2A和選擇性PARP1等方向取得交易和臨床進展，后續價值仍將取決于機制深度、數據強度和全球開發可行性。

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