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好久不見的二甲雙胍，又現(xiàn)身了。

近日，由中山大學(xué)何偉玲（現(xiàn)任廈門大學(xué)醫(yī)院院長）、廣州大學(xué)王雄軍、中山大學(xué)腫瘤防治中心張蔚菁和遼寧師范大學(xué)李國輝領(lǐng)銜的研究團隊，在著名期刊《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上，以封面的形式發(fā)表了一篇重要研究論文[1]。

他們發(fā)現(xiàn)抑癌蛋白NIT2是調(diào)節(jié)胃癌對氟尿嘧啶（5-FU）耐藥的關(guān)鍵。具體來說，5-FU處理會導(dǎo)致NIT2的磷酸化，并通過泛素化途徑被降解；NIT2的水平降低，會促進氧化磷酸化相關(guān)基因的表達，賦予胃癌細胞對5-FU耐藥的技能。

好消息是，他們還證實，氧化磷酸化抑制劑二甲雙胍，可以恢復(fù)胃癌細胞對5-FU的敏感性。這一發(fā)現(xiàn)或許有助于改善胃癌患者的預(yù)后。

▲論文首頁截圖

我們都知道，咱們國家的胃癌負擔(dān)非常重，無論是發(fā)生率和死亡率，胃癌均排在所有惡性腫瘤的第三位。

胃癌之所以如此兇險，主要有兩個原因。第一，胃癌缺乏特異性癥狀，大多數(shù)患者確診即晚期，預(yù)后較差；第二，治療胃癌的藥物相對有限。

氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合鉑類藥物是晚期胃癌的一線化療方案，然而耐藥問題導(dǎo)致很多患者對治療反應(yīng)差、預(yù)后不良。遺憾的是，臨床上目前還缺乏有效的克服化療耐藥的策略。因此，揭示胃癌對5-FU耐藥的機制，并找到破解法門，是提升胃癌患者總生存率的關(guān)鍵。

由于細胞代謝重編程與腫瘤對化療耐藥密切相關(guān)，我國研究人員就將代謝作為突破口。他們重點研究了氧化磷酸化（OXPHOS），因為對氧化磷酸化的依賴性增加，是多種對化療耐藥腫瘤的顯著特征。然而，氧化磷酸化在胃癌對化療耐藥（尤其是5-FU）中的作用和機制仍不清楚。

▲封面

研究人員的第一步就是通過CRISPR基因編輯技術(shù)篩選調(diào)節(jié)胃癌對5-FU耐藥的代謝酶。

一個編碼腈水解酶家族成員2（NIT2）的基因NIT2引起了研究人員的注意，因為NIT2是一種潛在的腫瘤抑制因子，之前沒有研究報道過它與胃癌對5-FU耐藥有關(guān)。

在隨后的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在5-FU存在的情況下，如果降低癌細胞中NIT2的水平，會增加胃癌細胞的存活率，并抑制細胞凋亡；在沒有5-FU的情況下，清除NIT2對癌細胞的生長影響甚微。此外，如果過表達NIT2，5-FU的抗癌能力就會增強。

顯然，NIT2的存在會讓胃癌細胞對5-FU敏感。不過，讓研究人員感到意外的是，NIT2讓胃癌細胞對5-FU敏感竟然不依賴于它的酶活性。

▲NIT2讓胃癌細胞對5-FU敏感

在進一步探索NIT2敏化胃癌細胞之前，研究人員先在人體研究中確認了NIT2的潛在功能。

他們發(fā)現(xiàn)，NIT2在胃癌組織中的表達水平低于正常組織，而且NIT2高表達的胃癌患者對5-FU治療的反應(yīng)更佳。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，NIT2低表達是胃癌患者生存率低的獨立預(yù)后因素。

▲NIT2低表達胃癌患者的總生存率低于NIT2高表達患者

有了以上人體數(shù)據(jù)的支撐，就可以探索NIT2敏化胃癌的機制了。

在敲除癌細胞的NIT2基因之后，他們發(fā)現(xiàn)氧化磷酸化（OXPHOS）相關(guān)基因NDUFA13和COX20的表達增加了。

無論是重新引入野生型NIT2基因，還是失去酶活性的突變型NIT2基因，上述氧化磷酸化相關(guān)基因的表達都下降了。這再次說明，NIT2敏化胃癌與它的酶活性無關(guān)。

為了證實NIT2確實是通過抑制氧化磷酸化恢復(fù)胃癌對5-FU的敏感性，研究人員找來了“當(dāng)紅”氧化磷酸化抑制劑二甲雙胍。他們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍處理可以“彌補”NIT2的功能。而且，無論是NIT2過表達，還是二甲雙胍，都可以提高5-FU的抗癌效果。

這說明，NIT2確實通過抑制氧化磷酸化基因表達，恢復(fù)了胃癌細胞對5-FU的敏感性。

▲NIT2和二甲雙胍都可以提高5-FU的抗癌效果

接下來的問題就是，NIT2究竟是如何抑制氧化磷酸化相關(guān)基因的表達呢？

無論是野生型的NIT2，還是失去酶活性的突變型NIT2，都可以通過在細胞核中與含溴結(jié)構(gòu)域蛋白1（BRD1）結(jié)合，抑制HBO1復(fù)合物調(diào)控的組蛋白H3第14號賴氨酸乙酰化（H3K14ac），降低染色質(zhì)的可及性，進而抑制氧化磷酸化相關(guān)基因（NDUFA13和COX20）的表達。

而5-FU處理會激活癌蛋白Src激酶，促進NIT2的第49號酪氨酸（Y）被磷酸化，導(dǎo)致NIT2被E3連接酶CCNB1IP1泛素化，并被降解；從而增強了HBO1復(fù)合物與H3之間的相互作用，提升H3K14ac水平，增加染色質(zhì)的可及性，最后促進氧化磷酸化相關(guān)基因的表達，讓癌細胞對5-FU耐藥。

隨后的人體研究數(shù)據(jù)，也證實了上述機制在胃癌患者體內(nèi)存在。

▲機制示意圖

總的來說，何偉玲/王雄軍/張蔚菁/李國輝領(lǐng)銜的這項研究表明，NIT2會通過一種獨立于其腈水解酶功能的機制，抑制胃癌細胞的氧化磷酸化相關(guān)基因表達；而5-FU治療，有可能會通過促進NIT2的磷酸化和泛素化，導(dǎo)致NIT2被降解，解除NIT2對氧化磷酸化的抑制作用，促進癌癥的生長。

更重要的是，這個研究還發(fā)現(xiàn)，用二甲雙胍抑制胃癌細胞的氧化磷酸化，同樣可以使胃癌對5-FU復(fù)敏。因此，未來有必要在對5-FU耐藥的胃癌患者群體中，測試二甲雙胍聯(lián)合5-FU的效果。

期待這一聯(lián)合療法能破除胃癌對5-FU的耐藥，改善胃癌患者的預(yù)后。

參考文獻：

[1].Wang Z, Di Y, Wen X, et al. NIT2 dampens BRD1 phase separation and restrains oxidative phosphorylation to enhance chemosensitivity in gastric cancer. Sci Transl Med. 2024;16(774):eado8333. doi:10.1126/scitranslmed.ado8333

本文作者丨BioTalker