顱內動脈瘤的治療因血流導向密網支架(FD)的問世迎來重大突破。FD通過血流重塑促進動脈瘤閉塞，其安全性和有效性已得到廣泛認可。然而，支架植入后的長期通暢性仍面臨挑戰--支架內狹窄(in-stent stenosis,Iss)作為關鍵并發癥，可能影響載瘤動脈的血流動力學，甚至增加缺血性卒中風險。目前，ISS的發生機制尚未完全闡明，涉及血管損傷修復、炎癥反應、血栓形成及血管重塑等多重因素的復雜交互。

為深入探討FD術后ISS的防治策略，本專欄將分八期系統解析:

本期，我們首先剖析ISS的核心發生機制，為后續臨床管理奠定理論基礎。

1. ISS的形成機制

FD植入后的支架內狹窄是指FD植入后的任何血管管腔丟失，通過測量造影劑填充血管管腔與支架金屬網之間的間隙計算[1]。FD術后支架內狹窄程度分為如下幾種：輕度ISS定義為＜25%管腔丟失，中度ISS定義為25%-50%管腔丟失，重度ISS定義為51%-75%管腔丟失，極重度ISS定義為＞75%管腔丟失[2]。

1.1 內皮損傷與修復失衡：ISS的起始環節

從內到外，血管壁有三層： 內皮細胞（ECs）、平滑肌細胞（SMCs）和膠原纖維。血管內皮是由內皮細胞組成，它形成了血管腔與平滑肌細胞之間的界面。內皮細胞可能在功能上表現出顯著的可塑性，這取決于它們所處的環境；例如，構成血腦屏障的內皮細胞與主動脈的內皮細胞具有明顯不同的功能特征。然而，所有內皮細胞都有一套共同的功能，包括止血調節，維持血管通透性，調解急性和慢性對各種類型損傷的免疫反應，以及血管張力的控制[3]。內皮細胞通過產生并釋放生物活性介質調控血管壁的狀態，以應對體液環境的變化。現有研究表明，一氧化氮（NO）在維持血管穩態中起關鍵作用，但其合成和功能受多種因素調控，包括NO合酶（NOS）的不同亞型及其活性狀態。生理情況下，一氧化氮以L-精氨酸為底物由一氧化氮合酶催化生成。目前已知的一氧化氮合酶有三種亞型: 神經元型NOS（nNOS/NOS I）、誘導型NOS（iNOS/NOS II）和內皮型NOS（eNOS/NOS III）[4]。內皮細胞的損傷一方面影響內皮型一氧化氮合酶活性，使其解耦聯，導致一氧化氮生成減少，細胞氧化應激損傷，在應激損傷的后期誘導型一氧化氮合酶高表達，產生過量的一氧化氮，生成超氧陰離子，導致一氧化氮環磷酸鳥苷信號通路受損；另一方面，內皮的損傷會選擇性抑制神經元型一氧化氮合酶，導致環磷酸鳥苷降低，誘導增強縮血管反應，加速新內膜的病理性形成及血管重構[5]。

支架置入術后，內皮細胞始終處于損傷與抗損傷的過程中。內皮祖細胞（EPCs）參與顱內動脈瘤（IAs）中血管內皮修復已經在臨床前和人體研究中得到證實：(1)內皮祖細胞（EPCs）水平的降低與IAs的發生有關；(2) EPCs被動員到動脈瘤壁上，在動脈瘤修復和重構中起作用；(3) EPCs促進彈簧圈栓塞和FD術后的內皮化。研究表明，EPCs是FD術后內皮化的關鍵介質。FD植入后，內膜損傷觸發細胞因子的協同釋放,包括血管內皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、基質衍生因子1（SDF1）、一氧化氮、CXCR8和血管生成素-1。這些細胞因子刺激局部內皮細胞（ECs）和平滑肌細胞（SMCs）的增殖，促進EPCs向病變部位動員[6-7]。

1.2 炎癥反應

當組織受到各種各樣的損傷時，炎癥反應就會被觸發。這種反應包括一系列事件，包括各種化學介質的釋放和循環血細胞的募集（血小板和白細胞）到損傷部位及其隨后的激活[8]。支架植入后引起的機械性損傷是白細胞和血小板等炎癥反應表達的先決條件，但炎癥反應和持續可能與個體因素有關[9]。支架植入后，單核細胞、淋巴細胞等炎癥細胞被招募并浸潤至支架植入部位。單核細胞通過趨化因子（如MCP-1）浸潤至支架內，分化為巨噬細胞。活化的巨噬細胞分泌基質金屬蛋白酶（MMPs），降解細胞外基質（ECM），同時釋放血小板衍生生長因子（PDGF）和成纖維細胞生長因子（FGF），這些因子進一步放大炎癥反應，激活并促進血管平滑肌細胞（VSMCs）從中膜向內膜遷移，導致內膜增生；細胞外基質蛋白的合成和降解失衡，導致血管壁的重構和狹窄導致血管重構[10-11]。

1.3 平滑肌細胞（VSMCs）增殖和遷移

支架植入后，血管中膜（平滑肌細胞（VSMCs））和外膜對支架誘導的力學環境變化作出反應，導致血管壁重塑和力學性質的顯著變化，如彈性模量[12-13]。支架擴張導致內皮剝脫，中膜平滑肌細胞（VSMCs）表型轉化（收縮型→合成型），促進增殖、遷移及細胞外基質（ECM）分泌，引起血管纖維化和內膜增生[14]。

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來 源：腦血管介入