北京
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乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，90%乳腺癌導致的死亡都可歸因于癌癥轉移。除了年齡、生育史、雌激素水平、生活方式等眾所周知的影響因素外，心理壓力也是乳腺癌轉移的重要風險因素之一，。
近期，《癌癥研究》雜志發表了來自我國同濟大學俞作仁團隊的論文，研究者們首次發現了一種癌癥壓力應激誘發的中性粒細胞亞型（CSP）。中性粒細胞在皮質酮的激活下，由癌癥相關表型（CP）轉化為CSP，過表達炎性趨化因子CCL3和CCL4，促進乳腺癌細胞向肺部遷移。
哎，中性粒細胞，又是你；哎，壓力太大了，不怪你……
中性粒細胞是腫瘤研究的常客了。雖然它出身于免疫系統，但在很多時候扮演的卻都是促癌的角色。一方面，中性粒細胞能夠產生活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）和過氧化氫（H2O2）直接抑制癌細胞；另一方面，中性粒細胞卻會浸潤轉移前組織，重塑細胞外基質、促進血管生成，為癌細胞轉移提前養育“沃土”。
在本次研究中，研究者們正是對轉移前的肺部微環境進行了分析。
研究者通過每天隨機時間段給小鼠施加隨機刺激，如噪音、束縛、高臺等給小鼠制造慢性壓力，尾靜脈注射乳腺癌細胞造模。首先，慢性壓力的確增加了小鼠的肺轉移灶數量，小鼠血清中的兩種主要應激激素去甲腎上腺素和皮質酮水平都顯著升高。
對肺組織的單細胞測序結果顯示，慢性壓力小鼠肺部的中性粒細胞和內皮細胞比例顯著增加，T細胞、B細胞和NK細胞等比例則顯著降低。而中性粒細胞也顯著增加，功能實驗結果顯示，這些中性粒細胞顯著增加了乳腺癌細胞的侵襲能力，提示中性粒細胞在壓力誘導的肺轉移中起到關鍵作用。
研究者對中性粒細胞表型進行了進一步的分析，發現在慢性壓力小鼠中出現了一種全新的亞型CSP，CSP亞型以高表達Ccl3、Ccl4、Cxcl2、Il1r2和Cebpb等促轉移和炎癥相關基因為特征。通路富集分析顯示，與一般中性粒細胞不同，CSP亞型富集趨化因子信號通路。
CSP亞型由壓力激素皮質酮誘導產生，皮質醇激活糖皮質激素受體NR3C1，誘導中性粒細胞的Cebpb表達，向CSP轉化。CSP高表達的CCL3和CCL4可結合CCR1，顯著增強CCR1+乳腺癌細胞的侵襲能力，使用CCL3/4抑制劑前列腺素E2則能有效抑制CSP亞型的促癌作用。
研究者嘗試使用Ly6G抗體消耗中性粒細胞、敲除Ccl3/4，又或者使用CCR1抑制劑BX471，都能顯著減少小鼠乳腺癌肺轉移。
總結一下，本研究發現了一種全新的壓力促乳腺癌肺轉移相關的中性粒細胞亞型，并厘清了其作用通路，為新型療法提供了潛在的靶點。
參考資料：
[1]Zhang, Y., Wang, Y., Liu, Y., & Yu, Z. (2025). Stress promotes lung metastasis in breast cancer by altering neutrophil differentiation. Cancer Research, 85(18), e123456. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-1763
本文作者丨代絲雨
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