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一例56歲ALK陽性晚期肺腺癌患者，在恩沙替尼治療長期疾病穩定后，早用洛拉替尼治療，實現療效從SD提升至PR并持續控制。

亮點搶先看

本案例患者為56歲男性，初診為ALK陽性右肺腺癌（cT2N2M1c IVB期），伴多發骨轉移。一線接受恩沙替尼治療36個月，療效持續穩定。在未出現影像學進展的情況下早用洛拉替尼治療，4個月后復查顯示病情持續控制，療效評價提升至部分緩解（PR），且耐受性良好，未出現新的治療相關不良反應。

病例回顧

■患者基本信息

• 性別/年齡：男，56歲

• 主訴：刺激性干咳3月余

• 現病史：患者自2020年9月初開始出現咳嗽、咳痰，痰量不多，以干咳為主，偶有痰中帶血絲。2021年12月04日完善胸部平掃CT提示右下肺占位，考慮周圍型肺CA可能。2021年12月9日PET-CT提示：右下肺周圍型肺癌并多發淋巴結轉移，多發骨轉移可能性大。為求進一步治療，于2021年12月13日入院治療。

• 既往史：既往有“脂肪肝”、“右腎多發結石并左腎積水”、“前列腺增生”、“雙側精索靜脈曲張”病史，余無特殊。

■輔助檢查

• 胸部CT平掃（2021年12月4日）：右下肺占位，考慮周圍型肺CA可能

• 全身PET/CT（2021年12月9日）：右下肺周圍型肺癌并多發淋巴結轉移，多發骨轉移可能性大

• 病理診斷（2021年12月16日）：（右肺）符合腺癌

• 基因檢測（2021年12月21日）：EML4 exon13-ALK exon20融合，突變頻率16.64%

• PD-L1免疫組化：TPS 5-8%，CPS 10

圖1 2021年12月4日胸部CT平掃

圖2 2021年12月9日全身PET/CT

圖3 2021年12月14日CT引導下肺穿刺活檢

圖4 2021年12月16日病理結果

■臨床診斷

• 原發性支氣管肺癌，右下肺，周圍型，腺癌

• cT2N2M1c（多發骨）IVB期

• ALK陽性

■治療經過與療效評估

第一階段：恩沙替尼治療

• 2021年12月26日開始口服恩沙替尼（225mg po qd）靶向治療，同時予以唑來膦酸護骨治療及胸骨轉移灶姑息放療。

• 2022年1月18日服藥22天后復查顯示病灶明顯縮小，療效評價達PR。

• 后續定期復查顯示病灶持續穩定控制，至2024年12月，恩沙替尼一線治療無進展生存期（PFS）時間達36個月，療效評價疾病穩定（SD）。

第二階段：洛拉替尼治療

• 2024年12月5日，在未出現影像學進展的情況下，早用洛拉替尼治療。
  

• 2025年3月25日復查顯示病情穩定，療效評價為PR，換藥后耐受性良好，未出現新的不良反應。

圖5 患者診療過程中影像學變化

專家點評

從疾病穩定到前瞻換藥：長程管理中的策略升級

本例患者在接受恩沙替尼治療36個月后保持SD，然而，在長期疾病管理過程中，即使影像學評估持續穩定，分子層面的耐藥克隆演變可能已在悄然進行。研究表明，ALK-TKI的長期使用會引發復雜的耐藥機制，包括ALK二次突變（如G1202R、L1196M等）和旁路激活，這些變異在影像學可見的疾病進展前就可能已存在[1]。考慮到本例患者初診時即伴有廣泛骨轉移，疾病負荷較重，且EML4-ALK exon13-20融合亞型在長期治療中的耐藥風險特征尚未完全明確，臨床團隊作出了在影像學進展前早用洛拉替尼的決策。這一策略體現"未進展換藥"的理念，旨在通過早期干預潛在的耐藥克隆，延長總體治療有效期，體現了從"被動應對進展"到"主動預防耐藥"的治療理念轉變。

洛拉替尼：從結構創新到臨床卓越的全面進化

早用洛拉替尼后，患者療效從SD提升至PR，更重要的是在長達4個月的觀察期內未出現新的治療相關不良反應，這一結果凸顯了洛拉替尼在療效與安全性方面的雙重優勢。從藥物結構角度分析，洛拉替尼獨特的大環酰胺設計使其能夠以更靈活的構象與ALK激酶結構域結合，這種結構特性不僅賦予其對廣譜耐藥突變的高效抑制能力，還顯著提升了血腦屏障穿透率[2]。在臨床研究層面，一項優化治療順序以最大程度延長ALK陽性晚期NSCLC患者累積PFS的模型研究在2025 WCLC大會上公布（摘要號：P3.12.19）。研究結果顯示，在用藥順序的優化上，一線采用洛拉替尼序貫治療方案展現出顯著優勢，該方案總體PFS最長，可長達12.3年（147.0個月），相較于一線使用第二代ALK-TKI方案的累積PFS（7.4年，88.4個月）延長了約5年[3]。該結果表明在一線治療時早用強效ALK-TKI洛拉替尼，能讓患者獲得更長的PFS獲益。

特別值得關注的是，洛拉替尼在亞洲人群中的優勢更為突出，CROWN研究中中國亞組的5年PFS率高達70%[4]。此外，洛拉替尼在中樞神經系統保護方面展現出前所未有的優勢，亞洲人群基線無腦轉移患者5年腦轉移累積發生率為0%，而基線伴腦轉移患者的顱內完全緩解率高達72%[4，5]。這些卓越數據使其獲得國內外權威指南的一致推薦，成為ALK陽性mNSCLC一線治療的優選方案[6，7]。

臨床啟示：長程管理時代下的個體化治療進階

本案例為ALK陽性晚期NSCLC的長程管理提供了深層次的啟示。治療策略的動態評估應當超越影像學層面，在精準醫療時代，我們應當結合基因亞型特征、治療持續時間、ctDNA動態變化等多維度信息，建立更加精細化的耐藥風險評估體系。對于本例這樣治療時間超過3年且伴有高風險因素的患者，在影像學進展前早用更強效的藥物是具有前瞻性的探索。此外，臨床實踐中需要綜合考慮藥物可及性、經濟因素、患者意愿等多重因素，在充分知情同意的基礎上進行個體化決策。未來，隨著液體活檢技術的進步和耐藥機制的進一步闡明，我們有望在更精準的時間點實現治療方案的優化，最終讓更多ALK陽性晚期NSCLC患者實現長期高質量生存。

病例專家

段和新 教授

• 副主任醫師、腫瘤學博士（在讀）、碩士研究生導師
  

• 湘西自治州醫學會放射腫瘤學專業委員會副主任委員
  

• 湘西自治州醫學會腫瘤學專業委員會常務委員兼秘書
  

• 湘西自治州腫瘤放射治療質量控質中心委員
  

• 湘西自治州人民醫院原發及轉移性腦瘤MDT 專家組成員
  

• 湖南省抗癌協會腫瘤轉移專業委員會委員
  

• 湖南省抗癌協會精準放療專業委員會委員
  

• 湖南省抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會委員
  

• 湖南省老年醫學學會腫瘤研究與轉化分會委員
  

• 湖南省健康管理學會腫瘤免疫與靶向治療管理專業委員會委員
  

• 湖南省國際醫學交流促進會精準放療與人工智能專業委員會委員
  

• 先后至上海市胸科醫院腫瘤科、中國醫學科學院腫瘤醫院放療科進修學習
  

• 多次獲“十佳醫生”、“十佳青年”、“優秀黨員”、“優秀教師”等榮譽稱號
  

• 主持省部級、校級課題各1項，參與省、校級課題5項，發表論文10篇，參譯專著1部，獲國家發明專利1項

點評專家

朱忠政教授

• 主任醫師，教授，醫學博士
  

• 同濟大學癌癥中心、上海市第十人民醫院腫瘤科
  

• 上海市第十人民醫院崇明分院腫瘤科執行主任
  

• 中國醫藥教育協會盆腔腫瘤專業委員會秘書長
  

• 中國腫瘤驅動基因分析聯盟(CAGC)執委會 常委
  

• 上海市社會醫療機構協會腫瘤學分會常委
  

• 中國醫藥生物技術協會精準醫療分會委員常委
  

• 國家腫瘤微創治療產業技術創新戰略聯盟聚焦超聲專業委員會委員
  

• 中國研究型醫院學會分子診斷醫學專業委員會委員
  

• 上海市抗癌協會腫瘤免疫治療專業委員會委員
  

• 上海市醫學會腫瘤第十屆委員會青年委員
  

• 中國抗癌協會腫瘤超聲治療專業委員會委員
  

• 上海市科研基金與科技獎勵評審專家

參考文獻：

[1]Jordi Remon, Laura Esteller,et al. Mechanisms of resistance after crizotinib or second-generation ALK therapy in advanced non-small cell lung cancer.Precis Cancer Med. 2022; 5: 4

[2]Zou HY, et al. PF-06463922, an ALK/ROS1 Inhibitor, Overcomes Resistance to First and Second Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Cancer Cell. 2015 Jul 13;28(1):70-81.

[3]Le H, et al. Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study. 2025 WCLC. P3.12.19.

[4]Wu YL, et al. First-line lorlatinib versus crizotinib in Asian patients with advanced ALK-positive NSCLC: 5-year outcomes from the CROWN study[J]. J Thorac Oncol. 2025 Feb 28:S1556-0864(25)00097-8.

[5]Solomon BJ, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.

[6]2025 CSCO非小細胞肺癌診療指南.

[7]NCCN Guidelines. Non-Small Cell Lung Cancer. Version 4.2025.

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