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撰文 | 長征MTB團隊

近日，第45輪長征疑難腫瘤分子腫瘤專家委員會（Molecular Tumor board，MTB）在長征醫(yī)院如期舉行。MTB是一種多學(xué)科協(xié)作的模式，整合多樣化的患者信息，從分子層面討論晚期腫瘤患者的治療問題。MTB以研討疑難腫瘤患者最佳治療方案為特色，以提高疑難腫瘤患者治療遠期效果、為患者贏得生存獲益為目標。

本次MTB討論帶來一例病例解析，聚焦于一例HER2陽性晚期肝內(nèi)膽管癌的治療策略。該病例由臨床專家焦曉棟教授帶來，同時參與本次討論的還有眾多腫瘤科臨床醫(yī)生以及燃石醫(yī)學(xué)侯婷博士等分子生物學(xué)專家。

患者基本病情

患者女性，59歲；無明顯誘因出現(xiàn)持續(xù)性右上腹脹痛。

2025-06-23，于當?shù)蒯t(yī)院行上腹部增強MRI提示：1.肝臟多發(fā)團塊狀、結(jié)節(jié)狀異常強化灶，考慮膽管細胞癌并多發(fā)轉(zhuǎn)移灶。2、膽囊炎，膽囊多發(fā)結(jié)石。3、肝門區(qū)及胰頭周圍可見多發(fā)增大淋巴結(jié)，部分壞死。腫瘤標志物檢測提示：癌胚抗原：10.07ng/mL↑，甲胎蛋白2.6ng/ml（正常）。

2025-06-25，于長征醫(yī)院行超聲引導(dǎo)下肝內(nèi)占位穿刺活檢，病理結(jié)果為：腺癌伴粘液分泌，結(jié)合免疫組化，符合肝內(nèi)膽管癌（大膽管型）。同時，病理結(jié)果提示：cerbB-2(3+)，C-Met(2+,90%)，Ki-67(+,60%)，Syn(-)，CgA(-)，CD56(-)，CRP(-)，S100P(+)，MUC-5AC(+)，N-cadherin(核陽性），CDX2(-)，CK19(+)，CK7(+)，CK20(-)，TTF-1(-)，Arginase-1(-)，Glypican-3(-)。 PD-L1(28-8)：TPS<1%，CPS=1；TROP2（2+,95%; 3+,5%；H-score：205）；MLH1(+), MSH6(+), MSH2(+), PMS2(+), EpCAM(+), pMMR；EBER 原位雜交（陰性）。

PET-CT提示：1、肝內(nèi)多發(fā)病變伴腹膜后及盆腔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮惡性轉(zhuǎn)移。 2、雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，建議胸部CT隨訪。3、可見雙肺纖維灶、冠脈鈣化斑塊及子宮肌瘤等伴發(fā)病變。

2025-07-07，患者入院時肝功能異常（ALT:157U/L、AST:112U/L、GGT:327U/L），遂予以護肝治療。短期內(nèi)肝酶持續(xù)升高，肝功能不全限制了系統(tǒng)抗腫瘤治療的實施，遂予出院回當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)護肝治療。

2025-07-23，患者肝酶指標持續(xù)升高，就診于長征醫(yī)院感染科，生化提示:總膽紅素:68.2umol/L、直接膽紅素:62.8umol/L、間接膽紅素:5.40umol/L、ALT:73U/L、AST: 246U/L、GGT:479U/L、膽汁酸:239.80umol/L，予護肝退黃治療。后復(fù)查肝功能未見明顯好轉(zhuǎn)，行MRCP檢查提示腫瘤壓迫膽管，符合膽汁淤積性黃疸表現(xiàn)。

2025-07-31，于外院行ERCP術(shù)，因肝門膽管惡性狹窄未能深入；2025-08-05，再次行無痛ERCP+膽管支架置入術(shù)，術(shù)順，術(shù)后予以保肝退黃等治療。術(shù)后復(fù)查總膽紅素95.4umol/L，直接膽紅素87.7umol/L。

本次入院診斷： 1、肝內(nèi)膽管腺癌 cTxNxM1（腹膜后淋巴結(jié)、盆腔淋巴結(jié)）IV期 ECOG 1分；2、阻塞性黃疸；3、肝功能不全；4、膽管支架置入術(shù)后。今為進一步抗腫瘤治療，門診以膽管癌收入院。

基因檢測結(jié)果

問題討論

1. HER2基因異常的形式及不同腫瘤部位差異？

2. HER2陽性膽管細胞癌的治療進展？

3. HER2陽性實體瘤治療進展？

分子生物學(xué)分析（侯婷 博士）

1. HER2基因異常的形式及不同腫瘤部位差異

HER2（又稱ErbB2/Neu）由ERBB2基因編碼，位于人17號染色體長臂（17q21）上，屬于人表皮生長因子受體（HER/ErbB）家族成員之一。HER家族共有四種受體酪氨酸激酶（RTK）：HER1（EGFR）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）及HER4（ErbB4）。

每個HER受體均由三個結(jié)構(gòu)域組成：

• 細胞外配體結(jié)合區(qū)（ECD），負責與配體結(jié)合；

• 跨膜區(qū)（TMD），將信號傳遞入細胞；

• 胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)（TKD），負責下游信號激活。

在無配體狀態(tài)下，HER受體保持“閉合”構(gòu)象；配體結(jié)合后，受體結(jié)構(gòu)改變，暴露出二聚化界面，使受體形成同源或異源二聚體，進而磷酸化并激活下游信號通路（如Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT等），促進細胞生長、增殖、抑制凋亡。[1][2]

HER2的獨特之處在于：它無需配體即可形成二聚體，因此在過表達或突變狀態(tài)下，可持續(xù)激活信號通路，導(dǎo)致細胞異常增殖，是多種實體瘤的重要致癌機制。

HER2 信號通路及作用機制[1][2]

1

HER2異常的主要形式

目前已知的HER2激活機制主要包括三種：

基因擴增（HER2 amplification）：導(dǎo)致mRNA及蛋白高表達；

蛋白過表達（HER2 overexpression）：通過免疫組化（IHC）檢測評估；

基因突變（HER2 mutation）：尤其外顯子20插入、S310F/Y點突變等可導(dǎo)致構(gòu)象改變和持續(xù)激活。

三種異常可單獨或共同存在，在不同腫瘤類型中表現(xiàn)不同。

2

HER2異常的部位差異

HER2異常的發(fā)生率和表現(xiàn)形式在不同癌種中具有明顯差異[3]。

乳腺癌：以HER2基因擴增及蛋白過表達最為典型，HER2陽性率約15%～20%，常與HER3形成異源二聚體，強烈激活PI3K/AKT和MAPK通路。

胃癌/胃食管結(jié)合部癌：HER2表達高度異質(zhì)性，同一腫瘤內(nèi)不同區(qū)域表達可不同。HER2多與HER3或EGFR形成異源二聚體，促進腫瘤侵襲。

肺癌（NSCLC）：以外顯子20插入突變（Y772_A775dup）最具代表性，突變主要位于TKD區(qū)域，可導(dǎo)致持續(xù)激活。

結(jié)直腸癌：常見HER2擴增或與EGFR形成二聚體，影響抗EGFR治療（如西妥昔單抗）療效。

唾液腺癌、泌尿系腫瘤、卵巢癌中亦可見較高頻的HER2擴增或突變。

HER2變異在不同癌種中的發(fā)生頻率[3]

一項3.8萬例泛癌種研究顯示HER2 IHC 3+陽性率最高的腫瘤為膀胱癌（12.4%）、食管癌（11.3%）、乳腺癌（10.5%）、膽囊癌（9.8%）[4]。另一項6.5萬例真實世界研究發(fā)現(xiàn)整體HER2 IHC 3+陽性率約為3.1%，高陽性率腫瘤包括膀胱癌（13.9%）、子宮漿液性癌（13.6%）、食管胃交界部癌（12.1%）、乳腺癌（7.8%）、胃腺癌（6.6%）、唾液腺癌（6.5%）、宮頸癌（4.8%）等，而前列腺癌（0.2%）、腎癌（0.1%）的陽性率極低，在膠質(zhì)瘤和肉瘤中未檢測到HER2 IHC 3+[5]。

3

HER2基因突變的熱點分布

不同癌種HER2突變熱點差異顯著[3]：

胃/胃食管結(jié)合部癌和結(jié)直腸癌：常見V842I（TKD）、S310F/Y（ECD II）、R678Q（跨膜區(qū)/膜近區(qū)域）；

NSCLC：突變主要集中在TKD區(qū)域，尤其是外顯子20插入突變（如Y772_A775dup）；

乳腺癌：除擴增外，也可見ECD區(qū)突變（如S310F）。

了解ERBB2變異的分布有助于指導(dǎo)針對特定癌癥類型的HER2靶向治療策略的開發(fā)和優(yōu)化。

4

基因—蛋白表達的不一致性

TCGA數(shù)據(jù)庫中33種癌癥類型中1020例腫瘤樣本的HER2狀態(tài)，包括拷貝數(shù)變異、單核苷酸變異、mRNA、反相蛋白和磷酸化蛋白陣列數(shù)據(jù)，如下圖。[6]TCGA數(shù)據(jù)分析顯示，不同癌種間HER2的基因擴增、mRNA表達和蛋白水平并不完全一致。例如，在頭頸鱗癌（HNSC）、膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）、甲狀腺癌（THCA）及部分肺鱗癌（LUSC）、肺腺癌（LUAD）等中，可見HER2蛋白/磷酸化蛋白高表達，但無明顯基因擴增或者mRNA過表達。此外，在腎癌（KIRP）、前列腺癌（PRAD）、胰腺癌（PAAD）等中，則HER2僅蛋白過表達。

2. HER2陽性膽管細胞癌的治療進展

膽道惡性腫瘤（BTC）是一類異質(zhì)性極高的消化系統(tǒng)腫瘤，約占所有原發(fā)性肝臟腫瘤的15%、消化系統(tǒng)腫瘤的3%。根據(jù)解剖學(xué)起源可分為膽囊癌（GBC）及膽管癌（CCA），其中膽管癌又包括肝內(nèi)膽管癌（iCCA）和肝外膽管癌（eCCA），后者進一步細分為肝門部膽管癌（pCCA）和遠端膽管癌（dCCA）。BTC惡性程度高、進展迅速，約60%～70%的患者確診時已為局部晚期或轉(zhuǎn)移期，整體5年生存率不足20%。

目前NCCN及CSCO指南均推薦免疫聯(lián)合化療作為晚期BTC一線標準方案，但總體療效有限。KEYNOTE-966研究中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組客觀緩解率（ORR）為29%，中位無進展生存期（PFS）為6.5個月，中位總生存期（OS）為12.7個月[7]；TOPAZ-1研究中，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組ORR為26.7%，中位PFS為7.2個月，中位OS為12.8個月[8]。整體而言，即使聯(lián)合免疫治療，BTC患者的總體緩解率仍不足30%，中位生存期約為一年，提示探索分子分型及精準靶向治療的重要性，其中HER2陽性亞型成為研究熱點。

近年來，多項研究顯示HER2靶向治療在BTC中展現(xiàn)出可觀的臨床活性，見下表。

其中，MyPathway研究是首個在HER2陽性膽道系統(tǒng)腫瘤患者中評估帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗療效的臨床研究。研究結(jié)果顯示，該聯(lián)合方案在經(jīng)治晚期HER2陽性BTC患者中具有一定的臨床活性：ORR為23%，疾病控制率（DCR）為51%，中位PFS為4.0個月，中位OS為10.9個月。安全性方面，在39例入組患者中，有18例（46%）出現(xiàn)了3-4級治療相關(guān)不良事件（TRAE），但未觀察到治療相關(guān)嚴重不良事件、4級不良事件或死亡。基于該研究結(jié)果，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗方案于2022年被CSCO膽道腫瘤診療指南列入Ⅱ級推薦（2A類證據(jù)），成為HER2陽性BTC患者的重要治療選擇之一。

SGNTUC-019研究為一項Ⅱ期籃式研究，評估圖卡替尼（Tucatinib）聯(lián)合曲妥珠單抗治療既往接受過系統(tǒng)治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性BTC患者[14]。結(jié)果顯示，研究者評估的確認ORR為46.7%，DCR為76.7%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為6.0個月，中位PFS為5.5個月，中位OS為15.5個月，≥3級TEAE發(fā)生率為60%。該結(jié)果提示Tucatinib聯(lián)合曲妥珠單抗方案在HER2陽性BTC患者中具有顯著的抗腫瘤活性。

澤尼達妥單抗（Zanidatamab）是另一種重要的HER2靶向藥物。2024年11月，美國FDA批準澤尼達妥單抗用于治療既往經(jīng)治的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性（IHC 3+）BTC患者；2025年5月，中國NMPA也附條件批準其用于既往接受過系統(tǒng)治療的HER2高表達（IHC3+）晚期或轉(zhuǎn)移性BTC。澤尼達妥單抗是一種雙特異性抗HER2單抗，能夠同時結(jié)合HER2受體的ECD2和ECD4結(jié)構(gòu)域，促進HER2受體聚合，形成穩(wěn)定的受體簇，從而增強信號阻斷效應(yīng)，具有更強的抗腫瘤活性。

在HERIZON-BTC-01研究中，澤尼達妥單抗用于既往接受過系統(tǒng)治療的HER2基因擴增的局部晚期或轉(zhuǎn)移性BTC患者，顯示出快速且持久的腫瘤緩解[17][18]。經(jīng)獨立影像學(xué)評估（ICR）的確認ORR為41.3%，多數(shù)患者在首次影像學(xué)評估時即可觀察到明顯緩解；中位DOR為12.9個月。安全性方面，3-4級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為20.7%，未見5級事件。該研究奠定了澤尼達妥單抗在經(jīng)治HER2陽性BTC患者中的標準治療地位。整體人群的中位PFS為5.5個月，中位OS為15.5個月。在HER2高表達（IHC 3+）亞組中，療效更加顯著。該人群的ORR可達51.6%，中位PFS為7.2個月，中位OS為18.1個月，顯示出HER2高表達患者對澤尼達妥單抗具有更顯著且持久的獲益。

目前，HERIZON-BTC-302研究正在全球范圍內(nèi)進行。這是一項開放標簽、隨機III期臨床試驗（NCT06282575），旨在評估澤尼達妥單抗聯(lián)合順鉑+吉西他濱（CisGem）±PD-(L)1抑制劑與CisGem±PD-(L)1抑制劑在HER2陽性晚期BTC患者一線治療中的療效與安全性。該研究于2024年7月啟動，預(yù)計2029年11月完成。該試驗有望進一步定義HER2陽性BTC未來一線標準治療的新格局。

3. HER2陽性實體瘤治療進展

HER2作為經(jīng)典的腫瘤驅(qū)動基因之一，在乳腺癌和胃癌中已確立明確的靶向治療體系。隨著分子檢測技術(shù)的發(fā)展，越來越多研究發(fā)現(xiàn)HER2異常在多種實體瘤中均有分布，如膽道癌、肺癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌及子宮頸癌等。針對HER2陽性或HER2突變實體瘤的精準治療正在快速發(fā)展，形成以抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、雙特異性抗體及小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為核心的多藥物體系。

近年來，多種抗HER2靶向藥物陸續(xù)在多癌種中獲得批準或進入Ⅲ期臨床階段。主要藥物及其研究進展見下表。

總體而言，HER2陽性乳腺癌與胃癌已將HER2靶向治療確立為標準一線方案；而在膽道癌、肺癌、結(jié)直腸癌等其他實體瘤中，目前一線仍以免疫聯(lián)合化療為主，HER2靶向藥物多用于二線及后線治療階段。

德曲妥珠單抗（T-DXd, DS-8201）在泛癌種中的突破

2024年4月，美國FDA正式加速批準德曲妥珠單抗（T-DXd,DS-8201）用于治療既往接受過系統(tǒng)治療的HER2陽性（IHC3+）不可切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者，標志著HER2靶向治療進入真正意義上的“泛癌種”時代。該適應(yīng)癥的批準基于三項關(guān)鍵研究---DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02，共納入192例實體瘤患者。入組數(shù)量排名前三的癌種分別為結(jié)直腸癌（n=64）、膀胱癌（n=27）和膽管癌（n=22）。三項研究的ORR分別為51.4%、52.9%、46.9%，中位DOR分別為19.4、6.9、5.5個月，顯示出德曲妥珠單抗在多癌種中均具有明確抗腫瘤活性。

在DESTINY-PanTumor02研究中，T-DXd在多種HER2表達實體瘤中顯示持續(xù)療效[16]。總體ORR為37.1%，HER2 IHC3+患者的ORR達61.3%，總體中位PFS為6.9個月，中位OS為13.4個月；HER2 IHC3+患者的中位PFS達11.9個月，中位OS為21.1個月。分癌種分析中，子宮內(nèi)膜癌獲益最顯著（ORR 57.5%，IHC3+患者可達84.6%），膽道癌ORR為46.9%，而胰腺癌療效相對有限（ORR 4%）。

此外，DESTINY-PanTumor01[19]與HERALD/EPOC1806[20]研究進一步驗證了T-DXd在HER2突變或HER2擴增實體瘤中的廣譜活性。DESTINY-PanTumor01中，102例HER2激活突變的實體瘤患者的獨立評估ORR為29.4%，DCR達75.5%，中位PFS 5.4個月，中位OS 10.9個月。HERALD/EPOC1806研究則聚焦ctDNA檢測HER2擴增的晚期實體瘤患者，整體人群ORR為56.5%，中位PFS和OS分別為7.0和14.6個月，進一步驗證了T-DXd在ctDNA陽性人群中的療效。安全性方面，德曲妥珠單抗的不良事件主要為惡心、骨髓抑制及間質(zhì)性肺病（ILD），約8%的患者發(fā)生≥3級ILD，需臨床密切監(jiān)測并及時干預(yù)。

總體來看，德曲妥珠單抗憑借確切療效與可控安全性，成為首個獲批用于HER2陽性泛癌種治療的ADC藥物，為多癌種患者提供了新的精準治療選擇。

在HER2突變型非小細胞肺癌中，HER2靶向治療同樣進展迅速。DESTINY-Lung02研究確立了德曲妥珠單抗作為ADC治療的基準方案，推薦劑量5.4 mg/kg組的ORR為49%，mPFS 9.9個月，mOS約17.8個月，但≥3級TRAE發(fā)生率高達39%，其中ILD為主要風(fēng)險[21]。新一代高選擇性HER2 TKI---宗格替尼（Zongertinib）在Beamion LUNG-1研究中展現(xiàn)出更優(yōu)療效與耐受性：ORR達71%，mPFS 12.4個月，≥3級TRAE僅17%，未見ILD事件；在T-DXd治療進展后的患者中仍取得41%的ORR，提示其可能突破ADC耐藥[22]。其他新興藥物如瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）[23]與BAY 2927088[24]亦在早期研究中顯示出較高應(yīng)答率和潛在中樞活性，預(yù)示HER2突變NSCLC的治療正從單一ADC模式向“ADC與高選擇性TKI并重”的多策略體系演進。

綜上，德曲妥珠單抗憑借顯著療效與可控安全性，成為首個獲批用于HER2陽性泛癌種治療的ADC藥物，為多癌種HER2陽性患者提供新的治療選項。然而，不同腫瘤類型間療效差異明顯，如胰腺癌等對HER2靶向反應(yīng)較弱，提示腫瘤間HER2生物學(xué)異質(zhì)性及耐藥機制的復(fù)雜性。隨著澤尼達妥單抗、德曲妥珠單抗及宗格替尼等新藥陸續(xù)上市與前移研究的推進，HER2靶向治療正在從“后線救治”逐步邁向“分層一線精準治療”。未來，HER2靶向治療有望與免疫治療、其他ADC或TKI形成協(xié)同，推動HER2陽性實體瘤治療進一步向精準化、個體化方向發(fā)展。

臨床團隊分析和方案選擇

★宗慶蘭博士：

從患者的整體情況來看，一線治療仍應(yīng)以免疫聯(lián)合化療為主，目前這一方案也是指南推薦的標準治療。考慮到患者HER2 3+ 的高表達特征，如果疾病在一線治療后進展，二線階段可以考慮使用HER2靶向抑制劑，這樣的治療路徑相對穩(wěn)妥，也具備較好的循證依據(jù)。

同時，這位患者除了HER2外，TROP2和MET的表達水平也較高，提示腫瘤的分子特征比較復(fù)雜。雖然目前研究顯示HER2、TROP2、MET三者之間的表達并沒有顯著相關(guān)性，但高共表達可能會對靶向治療的療效產(chǎn)生一定影響。因此，在HER2抑制劑治療過程中，仍需要密切觀察療效變化，若出現(xiàn)療效欠佳或耐藥跡象，可以考慮探索性地應(yīng)用MET抑制劑或TROP2 ADC藥物。當然，這部分藥物在膽道癌中的臨床證據(jù)還相對有限，更多還是偏向后線治療的思路。

此外，這位患者的基因檢測結(jié)果顯示存在MTAP和CDKN2A/B缺失，目前這類分子異常的靶向藥物研究正在開展中。如果患者后續(xù)病情允許，參與相應(yīng)的臨床研究或許也是一個不錯的方向。

★王湛教授：

目前最需要關(guān)注的是患者的肝功能。當前總膽紅素約為正常值的2.5倍，而多數(shù)臨床研究的入組標準要求在1.5倍以下，因此此時化療存在相對禁忌，患者的肝臟可能難以耐受。

從檢測結(jié)果看，患者HER2過表達，同時伴MET和TROP2陽性。三者中，HER2和MET更具驅(qū)動意義，而TROP2多為分化標志，對腫瘤生物學(xué)行為影響相對較弱。因此，我認為治療應(yīng)以HER2為主要靶點，必要時關(guān)注MET信號的變化。如果患者膽紅素繼續(xù)下降，可考慮提前使用HER2靶向ADC藥物，如DS-8201或澤尼達妥單抗。相比傳統(tǒng)的曲妥+帕妥方案（MyPathway研究），新一代HER2-ADC在HER2陽性BTC中顯示出更高的緩解率和持久療效。澤尼達妥單抗通過雙特異性結(jié)構(gòu)同時結(jié)合HER2的兩個表位，兼具曲妥和帕妥的作用特性，理論上抑制更全面。

需要注意的是，ADC類藥物仍存在潛在肝毒性，治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶變化。在目前化療耐受性有限的情況下，適度提前HER2-ADC治療，尤其是澤尼達妥單抗，可能是相對穩(wěn)妥且更具前景的選擇。

★葉晨陽老師：

關(guān)注這位患者的年齡未超過75歲，注意到浙江腫瘤醫(yī)院肝膽胰胃內(nèi)科近期（2025年6月）正在開展一項針對晚期膽道腫瘤的一線治療臨床研究。該研究由恒瑞主導(dǎo)，采用三藥聯(lián)合方案：包括一種抗HER2的ADC藥物、PD-L1單抗以及CTLA-4單抗。其中早期隊列（Ⅰ期）采用雙藥聯(lián)合，而在Ⅱ期階段加入三藥序貫或聯(lián)合治療設(shè)計。如果患者符合入組條件，我建議可進一步與研究中心溝通，評估是否有機會進入該臨床研究。但需要注意的是，患者目前膽紅素水平偏高，而大多數(shù)Ⅰ/Ⅱ期研究的入組標準對膽紅素控制較為嚴格，因此可能存在一定限制。若膽紅素后續(xù)繼續(xù)下降、肝功能改善，則可重新評估入組的可能性。

★陳詩綺老師：

我個人的看法相對保守一些。HER2作為一個經(jīng)典的分子靶點，在乳腺癌、肺癌及泌尿系統(tǒng)腫瘤中已有成熟的應(yīng)用經(jīng)驗和確切療效，但在膽道系統(tǒng)腫瘤中仍處于探索階段。目前相關(guān)研究多為籃式、Ⅰ/Ⅱ期或單臂研究，缺乏高質(zhì)量的Ⅲ期隨機對照研究數(shù)據(jù)支持，因此尚不能將HER2靶向治療作為一線標準方案。

從現(xiàn)階段證據(jù)來看，HER2抑制劑在晚期膽管癌中更適合于二線或后線使用，尤其在患者既往接受過標準化療或免疫治療后。對于本例患者，如果后續(xù)膽紅素水平下降、肝功能改善，我依然傾向于首先考慮免疫聯(lián)合化療作為一線方案；若患者身體狀況或肝功能無法耐受系統(tǒng)化療，則可考慮將澤尼達妥單抗作為替代性治療方案。

★焦曉棟教授：

我一直傾向于嘗試澤尼達妥單抗，是因為其在HERIZON-BTC-01研究中展現(xiàn)出令人印象深刻的療效。該研究采用澤尼達妥單抗單藥治療HER2陽性晚期膽道癌患者（未聯(lián)合化療或免疫藥物），相當于一種“純靶向”方案，類似曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的雙靶治療模式。結(jié)果顯示，單藥即可獲得超過40%的ORR，中位OS約13個月，這在實體瘤領(lǐng)域中屬于相當突出的表現(xiàn)。

此外，澤尼達妥單抗正在進行的一線聯(lián)合研究中（聯(lián)合含鉑化療和PD-1抑制劑），預(yù)計結(jié)果有望進一步提升療效水平，未來可能改變BTC一線治療指南。雖然目前結(jié)果尚未公布，但基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，提前在合適患者中嘗試該藥具有一定的臨床合理性。

本例患者家屬此前已充分溝通，明確表示愿意嘗試新藥，且能夠承擔相應(yīng)費用。但由于患者此前膽紅素水平持續(xù)偏高，肝功能尚未恢復(fù)，因此尚未能及時啟動澤尼達妥治療。若后續(xù)黃疸改善、肝功能允許，我認為可優(yōu)先考慮該方案。

專家總結(jié)

★臧遠勝教授總結(jié)：

這位患者的病例非常具有代表性，反映了我們臨床中常見的難治性膽道系統(tǒng)腫瘤的復(fù)雜特點。今年我們中心已接診多例類似病例，部分患者通過針對TROP2的治療獲得了較好療效，但維持時間有限，提示這一方向仍有改進空間。

從分子層面來看，本例患者HER2呈高表達，這是一個明確且具有驅(qū)動意義的靶點。過往籃子研究（如MyPathway研究）已證實HER2在乳腺癌、胃癌、膽管癌及部分結(jié)直腸癌中均有表達和治療獲益的證據(jù)，因此對該患者而言，HER2確實具備臨床干預(yù)價值。

結(jié)合當前MTB討論意見，我總體贊同“以澤尼達妥單藥起始治療”的策略。HERIZON-BTC-01研究中澤尼達妥單藥治療已顯示出較好的緩解率和安全性，對于肝功能受限、無法耐受化療的患者，是較為穩(wěn)妥的選擇。我們可先觀察單藥療效，在病情穩(wěn)定或出現(xiàn)瓶頸時，再考慮聯(lián)合TROP2 ADC藥物，以期突破耐藥。若后續(xù)療效欠佳，再順序考慮MET靶向藥。

當然，這種多靶點“雞尾酒”式聯(lián)合需充分關(guān)注藥物代謝相互作用及肝腎毒性。建議在啟用聯(lián)合方案前，詳細查閱各藥物I期爬坡實驗中關(guān)于3–4級不良反應(yīng)的出現(xiàn)劑量及代謝酶（如CYP450）共享情況，以指導(dǎo)后續(xù)減量或序貫使用。

從分子層面進一步完善患者的靶點檢測（如Claudin18.2、Nectin4等）也十分必要，這不僅能為后續(xù)治療提供更多選擇，也體現(xiàn)了我們團隊多年來堅持的“籃子理論”理念——不論腫瘤來源，只要存在有效靶點，就應(yīng)為患者爭取治療機會。

總之，本例HER2陽性膽管癌的MDT討論充分體現(xiàn)了精準治療在罕見及難治性實體瘤中的重要價值。我們計劃按照討論形成的治療路徑執(zhí)行，實時評估療效，并在后續(xù)于學(xué)術(shù)平臺和病例報道中持續(xù)跟蹤分享結(jié)果。

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責任編輯：Sheep

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