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系統(tǒng)回顧HER2陽性乳腺癌分子診斷技術(shù)與靶向治療策略的最新進(jìn)展。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其中人表皮生長因子受體2（HER2）陽性亞型約占15%–20%，具有侵襲性強(qiáng)、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)[1]。隨著曲妥珠單抗等靶向藥物的應(yīng)用，HER2陽性乳腺癌的預(yù)后顯著改善，但耐藥問題及個(gè)體化治療策略的選擇仍是臨床面臨的挑戰(zhàn)。近年來，分子診斷技術(shù)的進(jìn)步與新型靶向藥物的涌現(xiàn)為患者提供了更多治療選擇。

2025年，Basma Albanyahyati等人在

Asian Pacific Journal of Cancer Prevention

HER2陽性乳腺癌的生物學(xué)背景與臨床意義

HER2屬于ErbB受體酪氨酸激酶家族成員，其過表達(dá)或基因擴(kuò)增可激活下游多條信號(hào)通路，包括PI3K/Akt、MAPK和PKC等，促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制凋亡，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展。靶向HER2的藥物如曲妥珠單抗的應(yīng)用，已顯著改善了HER2陽性乳腺癌患者的生存結(jié)局。然而，仍有部分患者出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。因此，精準(zhǔn)診斷HER2狀態(tài)并個(gè)體化選擇靶向方案成為當(dāng)前研究的重點(diǎn)。

圖1 HER受體激活、下游信號(hào)級(jí)聯(lián)及功能示意

HER2陽性乳腺癌分子診斷的研究進(jìn)展

HER2狀態(tài)的準(zhǔn)確評(píng)估是靶向治療的前提。目前，免疫組織化學(xué)（IHC）和熒光原位雜交（FISH）仍是臨床常用的標(biāo)準(zhǔn)方法，分別從蛋白表達(dá)和基因拷貝數(shù)層面進(jìn)行檢測(cè)。然而，IHC結(jié)果易受主觀判斷影響，F(xiàn)ISH則成本高、耗時(shí)長，且存在技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化問題。為提高檢測(cè)的敏感性與特異性，多種分子診斷技術(shù)逐步應(yīng)用于臨床。

實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄PCR（RT-qPCR）因其高靈敏度、可定量分析mRNA水平而受到關(guān)注。Park等人比較RT-qPCR與IHC/FISH的一致性，發(fā)現(xiàn)其敏感性和特異性分別達(dá)93%和89.8%，提示其作為補(bǔ)充手段的潛力。Wang團(tuán)隊(duì)開發(fā)巢式RT-qPCR方法，在福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）樣本中實(shí)現(xiàn)與FISH檢測(cè)92.1%的一致性，進(jìn)一步驗(yàn)證了mRNA檢測(cè)在HER2分型中的可靠性。El Hadi等人則系統(tǒng)評(píng)估了7種內(nèi)參基因在RT-qPCR中的穩(wěn)定性，為結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)化奠定基礎(chǔ)。

盡管分子技術(shù)不斷進(jìn)步，RNA降解、內(nèi)參選擇不一等仍是RT-qPCR在FFPE樣本應(yīng)用中面臨的主要挑戰(zhàn)。此外，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）檢測(cè)、新一代測(cè)序（NGS）等新興手段也逐漸用于HER2狀態(tài)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，尤其在轉(zhuǎn)移性或異質(zhì)性腫瘤中顯示獨(dú)特價(jià)值。

HER2陽性乳腺癌的靶向治療進(jìn)展

▌個(gè)體化治療的進(jìn)展

乳腺癌是一種具有多種分子亞型的異質(zhì)性疾病，每種亞型具有獨(dú)特的臨床表現(xiàn)。2000年P(guān)erou等人首次提出的六種乳腺癌分子亞型分類，為包括HER2過表達(dá)亞型在內(nèi)的不同患者制定個(gè)體化治療方案奠定了基礎(chǔ)。在過去十年中，靶向治療的應(yīng)用引起了癌癥研究人員的極大關(guān)注。早期內(nèi)分泌治療已通過藥物作用于激素受體陽性（HR+）乳腺癌中的雌激素和孕激素受體，改變了乳腺癌患者的治療結(jié)局。隨著乳腺癌精準(zhǔn)治療的進(jìn)展，HER2過表達(dá)的識(shí)別推動(dòng)了許多HER2靶向藥物的開發(fā)，目前可及的藥物主要包括單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。

▌單克隆抗體

曲妥珠單抗是首個(gè)獲批的HER2靶向藥物，其與化療聯(lián)用可顯著延長晚期患者生存期。帕妥珠單抗通過結(jié)合HER2胞外域II，抑制其二聚化形成，可與曲妥珠單抗協(xié)同阻斷信號(hào)傳導(dǎo)。CLEOPATRA研究顯示，在HER2陽性晚期乳腺癌患者中，曲帕雙靶聯(lián)合多西他賽一線治療中位無進(jìn)展生存期（PFS）可延長至18.5個(gè)月，總生存期（OS）達(dá)56.5個(gè)月[3]。對(duì)于HR+患者，曲妥珠單抗聯(lián)合芳香化酶抑制劑也可作為選擇，尤其在不適合化療的老年患者中顯示出優(yōu)勢(shì)。

圖2 HER2信號(hào)通路靶向治療的作用機(jī)制

▌酪氨酸激酶抑制劑（TKI）

小分子TKI可通過血腦屏障，對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者尤為重要。圖卡替尼（Tucatinib）在HER2CLIMB研究中聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱，顯著提升腦轉(zhuǎn)移患者PFS（7.8個(gè)月）和OS（21.6個(gè)月）[4,5]。奈拉替尼（Neratinib）不可逆方式抑制HER1、HER2、和HER4，可聯(lián)合卡培他濱用于既往接受過至少二線或以上HER2靶向治療的晚期患者。

▌其他新型療法

目前，臨床可供選擇的藥物類型不斷增加，涵蓋小分子抑制劑、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、免疫檢查點(diǎn)抑制劑及細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)藥物等，HER2陽性乳腺癌的治療格局也因此正迅速演變。特別值得注意的是，基于HER2陽性腫瘤常具有高免疫原性特征，免疫檢查點(diǎn)抑制劑與HER2靶向藥物的聯(lián)合治療策略顯示出協(xié)同增效潛力。同時(shí)，針對(duì)HER2信號(hào)與細(xì)胞周期調(diào)控的相互作用，CDK4/6抑制劑與曲妥珠單抗的聯(lián)合方案也在臨床前研究中展現(xiàn)出克服耐藥的前景。這些新型療法及其組合策略，特別是對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的顯著療效，正在不斷拓展HER2陽性乳腺癌的治療邊界。

圖3 HER2靶向藥物獲批時(shí)間

▌曲妥珠單抗耐藥：HER2陽性乳腺癌治療的新挑戰(zhàn)

盡管靶向藥物療效顯著，約70%患者最終仍會(huì)出現(xiàn)耐藥，其機(jī)制復(fù)雜多樣，涉及信號(hào)通路旁路激活、表型轉(zhuǎn)換及腫瘤微環(huán)境重塑等。已有研究表明，STAT3持續(xù)激活、MUC4上調(diào)、PKCα/Jagged-1/Notch通路異常等均與曲妥珠單抗耐藥相關(guān)。CDK12通過WNT/β-catenin和IRS1/PI3K通路驅(qū)動(dòng)耐藥，YAP1/Hippo通路激活也與耐藥表型相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)提示了聯(lián)合用藥的潛在價(jià)值。目前，CDK4/6抑制劑、PI3K抑制劑等也正在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證其逆轉(zhuǎn)耐藥能力。

乳腺癌具有高度異質(zhì)性，不同患者可因多種突變而發(fā)生疾病，這使得針對(duì)單一靶點(diǎn)實(shí)施有效治療面臨挑戰(zhàn)。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)真正廣泛應(yīng)用于臨床之前，仍需要進(jìn)一步研究以發(fā)現(xiàn)新的潛在靶點(diǎn)。

未來展望

德曲妥珠單抗（T-DXd）、T-DM1和吡咯替尼是二線選擇。德曲妥珠單抗是一種由抗HER2抗體和細(xì)胞毒性拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑組成的新一代ADC[6]。在III期DESTINY-Breast03研究（風(fēng)險(xiǎn)比= 0.2840）中，對(duì)于HER2陽性不可切除或MBC的二線治療，T-DXd較T-DM1顯示出PFS的顯著改善[7]。在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷類治療的HER2陽性MBC中，III期隨機(jī)PHOEBE試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卡培他濱聯(lián)合吡咯替尼（一種不可逆的泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑）可顯著延長PFS（12.5個(gè)月 vs. 6.8個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比= 0.39，95% CI = 0.27-0.56）。在HER2陽性腦轉(zhuǎn)移患者中，吡咯替尼和T-DXd也顯示出顯著療效。新的抗HER2藥物的發(fā)現(xiàn)將拓寬HER2陽性乳腺癌患者的治療選擇，對(duì)于這些患者，持續(xù)的抗HER2治療至關(guān)重要。

總結(jié)

本綜述全面梳理了HER2陽性乳腺癌在分子診斷與靶向治療方面的最新進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)了精準(zhǔn)分型與個(gè)體化治療的重要性。隨著檢測(cè)技術(shù)的優(yōu)化與新藥的不斷涌現(xiàn)，HER2陽性乳腺癌正逐步進(jìn)入“慢性病管理”階段。然而，耐藥、腦轉(zhuǎn)移防治以及治療順序優(yōu)化等問題仍是未來研究的重點(diǎn)。通過加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作與推進(jìn)轉(zhuǎn)化研究，有望進(jìn)一步提升患者生存質(zhì)量與長期預(yù)后。

參考文獻(xiàn)：

1.Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science. 1989;244:707–12.

2.Albanyahyati B, EL Hadi H, Bakri Y, et al. Advances in Molecular Diagnostics and Targeted Therapeutic Approaches in HER-2 Positive Breast Cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2025;26(7):2277-2289.

3.Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2015;372:724–34.

4.Murthy RK, Loi S, Okines A, et al. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382:597–609.

5.Lin NU, Borges V, Anders C, et al. Intracranial Efficacy and Survival With Tucatinib Plus Trastuzumab and Capecitabine for Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer With Brain Metastases. J Clin Oncol. 2020;38:2610–9.

6.Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382:610–21.

7.Cortés J, Kim S-B, Chung W-P, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386:1143–54.

審批編號(hào):CN-171220 有效期至: 2026-11-18
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