編者按：惡性腦腫瘤俗稱“腦癌”，其中高達80%屬于腦膠質瘤，具有高致殘率、高復發率的特點。以進展最嚴重的類型4級膠質母細胞瘤（GBM）為例，患者的中位生存期僅12–15個月。近20多年來，針對腦膠質瘤的化療和靶向治療取得突破性進展，多款新藥接連問世，為患者帶來曙光。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進包括腦膠質瘤在內的各類疾病的創新療法開發，加速造福病患。

人類對腦膠質瘤的記載可以追溯到19世紀中葉。當時，被譽為“病理學之父”的魯道夫·維爾肖（Rudolf Virchow）首次從病理學角度提出“神經膠質瘤”的概念，并指出這種腫瘤源自神經膠質細胞。

1884年，在英國醫生休斯·貝內特（Hughes Bennett）的協助下，解剖學家里克曼·戈德利（Rickman Godlee）完成了全球第一例腦膠質瘤切除手術。患者術后雖然短暫恢復，但在當時有限的手術和護理條件下，仍因腦膜炎和腦疝等并發癥在術后不久離世。19世紀末，隨著顱腦手術技術提升、顱內壓管理不斷改善，術后早期死亡率從約50%下降至6%，為現代神經外科奠定了基礎。

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20世紀開始，研究者陸續識別出更多腦膠質瘤亞型，疾病分類不斷精細。根據世界衛生組織（WHO）現行標準：1級膠質瘤通常較為良性，多可通過手術治愈；2級與3級膠質瘤具有一定侵襲性，可逐步進展為更高級別；4級膠質母細胞瘤（GBM）侵襲性最強，中位生存期僅12–15個月，5年生存率不足10%。

早期治療手段

從上世紀60年代起，科學家嘗試使用多種烷化劑治療腦膠質瘤，但治療效果較為有限，尤其對高度惡性的膠質母細胞瘤和間變性星形細胞瘤，中位生存期甚至難以超過一年。

關鍵的轉折來自20世紀80年代。英國阿斯頓大學馬爾科姆·史蒂文斯（Malcolm Stevens）教授團隊開發了新型烷化劑——替莫唑胺（temozolomide, TMZ）。這種口服小分子不僅化學結構簡潔、穩定，可以快速吸收，而且能夠相對容易地穿透血腦屏障，因此在早期臨床試驗中展現出明顯的抗腫瘤活性。

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90年代初，當時的先靈葆雅公司（Schering-Plough公司（，后并入默沙東公司）接手后進一步推動了后續臨床研究。1999年，基于積極的2期臨床試驗數據，替莫唑胺先后獲得歐盟和美國FDA的加速批準，FDA首次批準的適應癥為用于難治性間變性星形細胞瘤成人患者。

數年后，一項里程碑式的3期研究顯示：在新確診的膠質母細胞瘤中，與單純放療相比，放療聯合替莫唑胺將中位生存期提升至14.6個月；若腫瘤已完全切除后接受聯合治療，中位生存期更可延長至18.3個月。隨后，FDA進一步批準了替莫唑胺的新適應癥，用于與放療相結合，治療新確診的膠質母細胞瘤患者。中國也在2007年批準替莫唑胺（商品名：泰道）上市。自此，腦膠質瘤治療正式進入“替莫唑胺時代”。

腦膠質瘤靶向治療：在探索中萌芽

盡管化療已取得顯著進展，但患者對更優治療方案的期待從未停止。

20世紀90年代至21世紀初，分子生物學與遺傳學研究的飛速發展，揭示了驅動腫瘤發生發展的關鍵基因、分子標志物及信號通路。在此基礎上，一系列針對特定分子或通路、毒性更低的腫瘤靶向藥物相繼問世。

然而，腦膠質瘤靶向療法的研發之路充滿挑戰。這類腫瘤的發生發展由多條信號通路共同驅動，這些通路相互交織，形成復雜且互補的動態調控網絡，使得核心靶點的識別異常困難。

因此，研究者轉而從其他腫瘤的研究中尋找突破口。

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血管內皮生長因子（VEGF）作為在其他癌癥類型中已被驗證的靶點，很快被納入了測試范圍。研究表明，抑制VEGF確實有助于減緩膠質母細胞瘤的生長并抑制腫瘤血管生成。基于此，羅氏旗下的基因泰克公司將已獲批多個腫瘤適應癥的VEGF抑制劑——貝伐珠單抗（bevacizumab）引入臨床試驗，探索其在膠質母細胞瘤治療中的潛力。

2009年，憑借2期研究的積極結果，貝伐珠單抗（商品名：Avastin）獲得FDA加速批準（商品名：Avastin），用于治療既往治療后進展的復發性膠質母細胞瘤成人患者，成為該領域首個獲FDA批準的靶向藥物。在后續證據的支持下，該適應癥于2017年獲完全批準。2020年，貝伐珠單抗也在中國獲批用于復發性膠質母細胞瘤的治療。

此外，針對其他通路的靶向療法也在持續助力膠質瘤的治療：例如，mTOR抑制劑依維莫司（everolimus）在結節性硬化癥相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤中展現療效；針對BRAF V600E突變的抑制策略——達拉非尼（dabrafenib）+曲美替尼（trametinib），在BRAF突變的低級別膠質瘤中取得了臨床成功，并獲FDA批準用于治療需要全身治療的BRAF V600E突變的低級別膠質瘤兒童患者；2024年獲批的RAF激酶抑制劑tovorafenib（Ojemda）還能穿透血腦屏障，為攜帶BRAF重排、V600E突變的兒童低級別膠質瘤提供了新的治療選擇。

除了從其他癌癥類型中借鑒，近些年來，腦膠質瘤領域的研究者還找到了“專屬”靶點——異檸檬酸脫氫酶1和2（IDH1和IDH2）。無論是在2級、3級膠質瘤，還是進展到后期的4級GBM中，幾乎所有腫瘤都攜帶了IDH1、IDH2突變。2024年，IDH雙重抑制劑vorasidenib獲FDA批準上市（商品名：Voranigo），適用于攜帶IDH1或IDH2突變的2級星形細胞瘤或少突膠質細胞瘤的12歲及以上成人和兒童患者的手術后治療。

臨床數據顯示，vorasidenib能讓IDH1/2突變2級膠質瘤患者獲得長達2年以上病情穩定、腫瘤逐漸縮小、不需要二次干預的高質量生活。

另外一些新興療法也開始在腦膠質瘤中嶄露頭角。由Telix Pharmaceuticals開發、靶向LAT-1的放射性同位素偶聯藥物TLX101（131I-iodofalan），今年上半年公布的2期試驗結果中展現出積極信號。數據顯示，復發性高級別膠質瘤患者自接受TLX101治療起的中位總生存期達到12.4個月，自確診起為32.2個月。相比過往研究中僅接受外放射治療（EBRT）的生存數據（9.9個月），這一療法將復發性高級別膠質瘤患者的生存期提高了兩倍多。

總的看來，過去20多年中，美國FDA批準了至少8款腦膠質瘤相關療法，其中大部分都是靶向藥物。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德很高興能為其中多款一些療法賦能、助力這些創新療法的問世，造福病患。

前沿進展中的新機制靶點、新療法

近些年來，針對腫瘤代謝的研究也在為治療腦膠質瘤提供新線索，例如過去有研究提示三羧酸（TCA）循環在膠質瘤中保持活躍，并可由葡萄糖或乙酸為腫瘤生長供能。今年9月，密歇根大學的科學家在《自然》雜志發表的研究則提供了一些全新信息。他們發現在正常皮層中，葡萄糖碳被廣泛用于TCA循環和神經遞質合成，而膠質瘤則把葡萄糖碳重新分配給核苷酸與輔酶的合成，以滿足快速增殖與侵襲所需的DNA合成過程。

為了彌補神經遞質等生物合成過程所需的營養空缺，膠質瘤會選擇提升對氨基酸的攝取，尤其是絲氨酸成為了它們的“最愛”。研究者在GBM小鼠中發現，限制飲食中的絲氨酸能夠延緩腫瘤的生長，并增加標準治療的效果。

今年6月，斯坦福大學的研究團隊在《細胞》雜志發表的論文，重點關注了彌漫性中線膠質瘤（DMG）這一類型。他們發現，膽堿能神經元通過釋放乙酰膽堿激活DMG細胞的毒蕈堿受體，促進其增殖和遷移。而DMG細胞反過來增強膽堿能神經元的活性，加速惡性循環。這一發現為DMG治療提供了新的治療靶點，例如使用現有藥物如毒蕈堿受體拮抗劑可能對DMG患者有益。

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此外，今年8月，美國哈佛醫學院與博德研究所的聯合團隊在《自然》雜志發表的研究指出，GBM的腫瘤微環境中存在特殊的細胞相互作用，并驅動癌細胞免疫逃逸和腫瘤進展。其中，ANXA1與甲酰肽受體（FPR）之間的結合會抑制星形膠質細胞的活化，并限制GBM細胞壞死性凋亡。而破壞兩者間的互作或許能有效阻止膠質瘤的發生與發展。

在膠質瘤領域，科學探索的腳步從未停歇。從手術、放化療到近年來的多種新興療法，每一步進展都承載著為全球腦膠質瘤患者帶來新生的希望。隨著基礎研究的深入、新技術的迭代升級，以及產業界的合力，戰勝“致命腦癌”是可期的。

作為創新的賦能者，成立25年來，藥明康德很高興能始終致力于助力全球合作伙伴，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，支持全球合作伙伴從藥物發現（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，加速各類創新療法的問世，造福病患。

我們也期待未來更多突破性療法從實驗室走向臨床，為患者帶來更多生的希望。

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