我最近我參加了「鼓5人生」肺癌關愛項目的專家對話直播，有機會和廣東省人民醫(yī)院腫瘤醫(yī)院的楊衿記教授、李安娜教授一起聊聊：在晚期肺癌逐漸被當作一種“慢性病”來長期管理的今天，患者怎樣才能和醫(yī)生配合得更默契、走得更穩(wěn)、更遠？

菠蘿：在20年前，甚至10年前，根本不可想象有那么多晚期的患者能夠生存五年以上，但現(xiàn)在我們說晚期肺癌也不等于絕癥，大家需要把思維轉換成”慢性病”管理，臨床確實是這樣嗎？

楊衿記教授：20年前確實沒有這么多患者活過五年以上。后來有了精準治療，靶向藥物和免疫治療這兩塊的巨大進步，很多中晚期和晚期肺癌就會超過五年了。

我們講到五年，大家心里有個疑問，為什么叫慢性病？為什么提五年生存率？就是說一個病不管是良性惡性，活五年的機會超過一半，這個病就定義為慢性病。目前晚期肺癌可能很難把它完全徹底消滅掉。但是可以長期帶瘤生存，帶病生存，活得很精彩，活得更有生活質量，更有生命尊嚴。有了這個定義之后，我們就可以把中晚期和晚期肺癌變成慢性病了。

那么，哪些患者能優(yōu)先進入這個慢性病階段呢？

驅動基因陽性的患者機會更大。比如ALK融合陽性的患者，五年生存率可能已達70%-80%。EGFR突變的晚期患者，中位總生存期已接近四年，雖然五年生存率還未普遍超過50%，但通過聯(lián)合治療和精細化管理的進步，很快也會達到慢性病的標準。

菠蘿：肺癌不是一種病，而是由許多不同亞型組成的。通過精準醫(yī)療，管理好自己的特定亞型，長生存和慢性病管理的機會非常大。如果患者轉變思維，將晚期肺癌視為慢性病，他需要做些什么來配合醫(yī)生呢？

李安娜教授：我2003年左右開始臨床工作到現(xiàn)在20年左右，見證了肺癌進步的過程。我剛畢業(yè)工作的時候在臨床實習，我們的老師每天早上到病房查房，就是鼓勵病人“頭發(fā)掉了沒關系，我們去買一個假發(fā)”，也經常看到病人抱著臉盆吐。

但是現(xiàn)在更多的患者其實是跟我們做朋友的。甚至有十年以上的患者，現(xiàn)在每年過節(jié)我們還是會打電話聊天。在管理的過程當中，我們發(fā)現(xiàn)這些成功管理的患者有一個共同點：他們與主管醫(yī)生團隊保持著密切、穩(wěn)定的聯(lián)系。他們會嚴格遵守定期隨訪計劃（比如初期每三個月復查），并且非常信任醫(yī)生的判斷。

發(fā)現(xiàn)有任何問題，他也不會很慌張，即使發(fā)現(xiàn)了一個結節(jié)，他也會先問我，你覺得這個怎么樣？如果我跟他說，你先不要慌，你現(xiàn)在復查一下看看，這個不一定像，他也就安心下來了，不會自己去給自己下一個診斷。我們告訴他說，你現(xiàn)在是一個穩(wěn)定的狀態(tài)，他就相信他是一個穩(wěn)定的狀態(tài)，他就真的正常生活。只要他真的相信他是正常的，他就真的可以正常的生活。

菠蘿：這就是相信的力量。楊老師您在臨床上是否遇到過不認真隨訪的患者？

楊衿記教授：跟相對固定的一個團隊保持密切聯(lián)系來跟蹤，這是一個很好的保證長生存或者是慢性病管理的概念。

但是不聽話的患者時有發(fā)生。比如他看了網絡某個消息，看了新聞報道，這個新療法他也想試試，然后就不經過我們團隊，不經過主管醫(yī)生去做了這個事情。那怎么教育他們呢？循證醫(yī)學的概念，可能對于患者跟家屬聽不太懂，但是你用活生生的案例說服他，我覺得還是一個教育的過程。

例如，在靶向治療中，有的患者堅持從一代藥開始用，擔心先用最好的三代藥，以后沒藥可用了。他們會以為先用一代，一代不行再用二代，再用三代，這樣按部就班可以為后面儲備新的技術手段。其實不是的，三代藥是目前證據(jù)顯示最優(yōu)的選擇。有很多時候，患者沒有經過專業(yè)團隊判斷，就嘗試自主用藥了，他總認為有說明書了，國家進醫(yī)保了，他就自己用藥了。我們必須教育他們這樣做的風險。

我經常用一個“老太太吃爛蘋果”的故事來打比方：如果總想著先把壞的吃完，結果可能永遠在吃爛蘋果，好蘋果放壞了也沒吃到。所以醫(yī)患溝通時，除了講證據(jù)，用鮮活的經歷和案例，甚至把最壞的可能結果坦誠告知，才能共同做好全程管理。

菠蘿：要實現(xiàn)長期生存，慢病管理的另一個進步是聯(lián)合用藥的增多。雖然有些驅動基因突變起初可單藥治療，但現(xiàn)在聯(lián)合治療越來越常見。對于患者來說，面對更多的藥物選擇，需要考慮些什么？

楊衿記教授：藥物或方案變多時，患者和醫(yī)生都需要權衡療效獲益與治療代價（如副作用），取得最佳平衡。醫(yī)生會依據(jù)循證醫(yī)學的三要素來做推薦：證據(jù)水平、團隊經驗以及患者和家屬的意愿。

以EGFR突變?yōu)槔瑔斡萌邢蛩幍闹形簧嫫诩s38.6個月。而聯(lián)合化療（如FLAURA2模式）可再延長約10個月，接近四年。雖然聯(lián)合化療讓部分患者感到是在“走回頭路”，但為了將五年生存率提升到50%以上，邁向真正的慢性病時代，聯(lián)合治療是當前關鍵的一步。拒絕聯(lián)合，可能就意味著放棄了寶貴的生存時間。

菠蘿：而且現(xiàn)在的化療副作用管理，應該比20年前好很多了吧？

李安娜教授：是的，新一代化療藥的致吐性已降低，且我們有了更強效的止吐方案。作為醫(yī)生，我希望患者活著，即使會有一些副作用，我的愿望就是希望他活得越久越好，能多活一年、兩年或者五年。雖然有一些副作用，但副作用是可以處理和管理的，臨床上已經有很多辦法。

最近有兩個著名的醫(yī)生，林彥峰（斯坦福大學醫(yī)學院教授），Ross Camidge（美國科羅拉多大學腫瘤中心教授），都得了肺癌。我們去聽他們的訪談時候，發(fā)現(xiàn)他們其實采用的就是靶向聯(lián)合化療的模式。

選擇適合聯(lián)合的患者也很重要。從2023年WCLC（世界肺癌大會）公布了這個研究的無進展生存期（PFS）開始，我們就有依據(jù)的去用于第一批病人。因為要聯(lián)合化療，所以選第一批病人的時候，我們盡量選年輕一點的，身體狀態(tài)好一點的。后來有了更多的數(shù)據(jù)，大家就會很關心，是不是所有的病人都是獲益的，是不是要腦轉移的病人或者腫瘤負荷重的病人，骨轉移的病人，或者ctDNA（循環(huán)腫瘤DNA）陽性的病人，后來發(fā)現(xiàn)確實在這一部分的亞組里可能更有獲益。

菠蘿：還有一個大家很關心的問題：免疫治療和靶向治療的疊加。比如，一個驅動基因陽性的患者，看到別的患者用PD-1抑制劑效果不錯，會想自己是不是也能用？這方面您會怎么建議？

楊衿記教授：這個問題其實非常嚴肅。現(xiàn)有全部證據(jù)都明確指出，對于EGFR 突變或ALK 融合的患者，目前在一線治療中還沒有足夠證據(jù)支持使用免疫治療——這是最關鍵的一點。

不過，在 EGFR 突變患者中，在靶向藥治療耐藥后，最近陸續(xù)有不少新的證據(jù)出現(xiàn)，都提示可以考慮使用某種形式的免疫聯(lián)合治療。

靶向耐藥后單用免疫治療，大多數(shù)情況下療效還是不夠理想，至少需要聯(lián)合化療，或聯(lián)合抗血管生成治療。例如 HARMONi-A研究中，它用的是一種同時具備抗 PD-1 和抗VEGF的雙特性抗體，聯(lián)合化療的療效就明顯優(yōu)于單純化療。

更重要的是，它對入組患者的要求并不苛刻，不需要 PD-1 的高表達，無論陰性或陽性都可以。總體來看，這類治療能提升PFS，對總生存期也呈現(xiàn)延長趨勢。因此，未來如何更合理地“搭配”聯(lián)合治療，將成為進一步提升療效的關鍵。在這一過程中，PD-1的表達水平、TMB 的評估以及其他免疫相關的預測因子，都可能幫助我們篩選出最能從免疫聯(lián)合方案中獲益的患者。

目前按照指南，這類治療是不需要額外做檢測就可以使用的。同時，未來還有許多ADC藥物也有望用于克服耐藥。但整體來看，這一領域仍像一個黑箱，很多時候我們并不知道具體受益機制是什么——這對循證醫(yī)學和精準醫(yī)學來說，其實是一種挑戰(zhàn)。

不過，在精準醫(yī)學的實踐中，仍然有一些方向是行之有效的。比如三代 TKI 治療后出現(xiàn)耐藥，如果基因檢測發(fā)現(xiàn)c-MET擴增、出現(xiàn)旁路激活，你就必須把這個旁路抑制住，才能實現(xiàn)真正的精準治療。這其實又回到了我們 20 多年前對“精準治療”的最初理解：發(fā)現(xiàn)一個基因突變，就精準地把它抑制掉，這是最理想的方式。

但現(xiàn)在的理念受到科普傳播的影響，很多患者也會混淆概念——他們看到指南里寫著可以免疫治療聯(lián)合化療，也看到有“帶子彈頭”的抗體偶聯(lián)藥物ADC可用，于是反而淡化了二線治療階段精準治療的重要性。所以我認為，只要患者體能允許、有條件，就應該盡量做再次活檢，找出旁路、找到基因突變，是非常關鍵的。

肺癌本身是一個高度異質性的疾病，存在很多不同亞型。無論是初治還是耐藥后的階段，都需要我們把這些亞型進一步區(qū)分，再針對性制定相對精準的方案，才能真正克服耐藥。因此，我仍然強調：能做組織活檢就盡量做；做不了，再考慮液體活檢。如果實在不能做、身體條件不允許，那就按照指南來。

但我想說的是，精準治療能夠走到今天、走到第 21 個年頭，是有它非常獨特、非常神奇的價值的。如果我們把這條路走好，未來在不長的時間內，五年生存率真的有可能提升到50%以上——這才是“精準再精準”的方向。

菠蘿：關于靶向藥的耐藥，是不是很多患者一開始就會向你們咨詢這個問題？當患者特別焦慮時，你們通常會如何回應？

李安娜教授：確實，通常是剛確診腫瘤，年輕的家屬問得比較多。年紀大一些的患者雖然也有擔憂，但可能不善于表達。在溝通治療方案時，家屬常會直接問：如果用這個藥后耐藥了怎么辦？我會不會耐藥？還能活多久？這是他們最關心的問題。

剛開始行醫(yī)的一兩年里，我可能會說：先別考慮那么遠，一步步來，等完成分期再說。但現(xiàn)在我們更能理解他們的焦慮——我們會換位思考：一個普通人突然面對如此重大的、關乎生死的疾病，自然會擔心還能活多久、治療需要多少費用、后續(xù)過程會怎樣、會不會痛苦。理解了這一層，我們就明白他們之所以這樣問，是希望對自己的生活有所計劃和掌控。

因此，我們會更耐心地向他們說明目前疾病的發(fā)展趨勢、耐藥可能發(fā)生的幾種方向，以及當前治療或新藥研發(fā)的大致進展。但同時，我們也會請他們把專業(yè)判斷交給醫(yī)生，并解釋：我們告知的統(tǒng)計概率不一定適用于個人。比如有效率是40%，但具體到個人，屬于這40%還是60%，參考意義并不大。治療是一個動態(tài)的過程，醫(yī)生會持續(xù)評估、陪伴他們一起面對。我們和患者一樣，每次查看檢查結果時都懷著同樣的期待心情，就像等待高考閱卷結果。所以我們非常理解他們的感受。

楊衿記教授：李教授說得很好，但這里有個前提：患者家屬詢問總生存期的問題，其實很大程度上是基于臨床試驗得出的中位數(shù)據(jù)。無論是全程管理還是慢病管理，我們需要告訴患者一個整體的策略。比如，對這類患者，規(guī)范治療通常可以達到中位生存期；如果做得更好，個體甚至可能超過這個數(shù)值；但如果自行調整用藥或治療不規(guī)范，就可能低于中位數(shù)——別人四年，你也許只有三年。

如果能全程管理、每一步都做好——包括再次活檢、個體化精準治療、參與新臨床試驗等——患者很可能走得更好。因此，我們應該向患者說明大致的過程與數(shù)據(jù)，同時鼓勵他們：如果每一步都積極配合、科學治療，是有可能超越統(tǒng)計數(shù)據(jù)的。

要給患者和家屬希望：做得更好，效果就可能更好，甚至超過五年。這樣，他們就更愿意配合治療，醫(yī)患溝通也會更順暢。他們不會自行用藥或輕信網絡信息，而愿意參與全球新的臨床試驗，從而貫通整個治療鏈條。一線、二線、三線治療，大部分指南都有相應安排。患者了解后，心里會更踏實、更鎮(zhèn)定。

菠蘿：提到臨床研究，很多人還是心存顧慮。大家主要擔心兩點：一是怕成為“小白鼠”，二是擔心被分到對照組、使用安慰劑。醫(yī)生在臨床上是否經常需要解釋這個問題？正好借科普的機會，想請您談談肺癌臨床研究大致是怎樣的？

楊衿記教授：首先，關于“小白鼠”的擔憂——所有臨床試驗在進入人體之前，都已在動物實驗中經過了充分驗證，也就是說，小白鼠、大白鼠的試驗都已經做過了，才會到人體試驗。而且國家藥監(jiān)局對臨床試驗的批準有嚴格的倫理與科學審查，確保患者利益首位，不存在不合規(guī)、不合法的問題。

其次，關于對照組。對照組可能會使用安慰劑，但也可能是“標準治療加安慰劑”等設計。如果使用安慰劑，就說明標準治療下本來就并不需要額外的藥物。而且大家需要理解的是，即使用安慰劑并不意味著“什么都不做”——它本身可能產生一定的心理安慰效應，且患者在試驗中會得到密切的關照與監(jiān)測。因此，這在倫理和科學上都是合理的。

在門診和病房中，醫(yī)生時間有限，很難充分展開解釋。因此，科普中尤其需要把這兩點講清楚：一是臨床試驗的倫理與安全保障，二是安慰劑對照組設置的科學依據(jù)。

李安娜教授：正好今天上午我遇到一位患者家屬，當我推薦一項1期研究時，家屬擔心研究太早，藥物劑量不明確，希望加入別的3期研究。我舉了個例子：比如某款已上市的藥物，最初也是從1期試驗起步，經歷了從40毫克到80毫克的劑量探索過程。如果最初的患者因劑量較低而拒絕參與，這款藥可能就無法順利研發(fā)。而我們現(xiàn)在臨床上發(fā)現(xiàn)，部分患者甚至無法耐受標準劑量，需要調回40毫克，且療效依然得以維持。這說明1期研究的劑量探索本身具有重要意義。當然，我們會如實告知患者，1期研究的主要目的是評估安全性和合適劑量，并不保證對每個人都有效。

此外，還有人擔心：一旦簽署同意書進入研究，如果出現(xiàn)嚴重副作用，是不是就無法退出？實際上，臨床試驗遵循自愿原則，患者可因任何原因隨時退出，醫(yī)生也會持續(xù)評估安全性，保障患者的自由與權益。

楊衿記教授：這一點非常重要。參與臨床試驗是自愿的，退出也不需要特殊理由。我們在設計試驗時已考慮到一定的脫落率，個別退出不會影響試驗整體質量與結果。患者的利益始終是第一位的——無論是因個人安排還是其他原因，都可以自主決定退出。

菠蘿：是否有患者因自行用藥而導致不符合入組條件？

楊衿記教授：這是一個嚴肅的問題。確實存在少數(shù)患者為了入組而隱瞞用藥史，甚至捏造信息。我們必須強調：如實告知病史至關重要。只有將真實的治療經過告訴專科醫(yī)生，醫(yī)生才能為你規(guī)劃更好的治療路徑。

李安娜教授：在多年臨床試驗經歷中，我們也遇到過類似情況。有的患者聽說某藥可能有效，但因為某些條件不符合——比如要求一線使用，而患者已用過其他藥物——就試圖隱瞞用藥史。這樣做不僅沒有意義（因為檢測通常能發(fā)現(xiàn)），也會損害醫(yī)患之間的信任。

誠信是做人的根本，也是醫(yī)患互信的基石。守住誠信這條底線，醫(yī)生才會盡力為你尋找合適的治療方案。另外，也不必過于執(zhí)著于某一項研究。如果現(xiàn)有標準治療有效，完全可以繼續(xù)使用，等待后續(xù)機會。學會接納現(xiàn)實，避免因無法入組而產生強烈負面情緒，這對治療與生活都有益。

菠蘿：EGFR、ALK大家聽得比較多了，最近兩三年，有哪些靶點進展值得大家重點關注？

楊衿記教授：目前，我們所說的罕見靶點，通常是指在非小細胞肺癌中發(fā)生率較低（例如1%-2%）的驅動基因突變。相比之下，EGFR在中國患者中的突變率高達35%-40%，ALK融合的發(fā)生率約為5%-7%。

無論是何靶點，它們的發(fā)現(xiàn)都高度依賴基因檢測技術。常規(guī)的PCR方法有時會漏檢罕見的基因融合或擴增事件，可能導致漏診。

因此，當檢測結果與臨床特征明顯不符時（例如一位不吸煙的肺腺癌女性患者，DNA測序卻顯示“無驅動基因突變”），我們往往不會輕信這個結果，而是建議補充進行RNA測序等更精細的檢測。

目前值得高度關注的罕見靶點之一，是MET基因擴增。這個問題比較復雜，因為常規(guī)的DNA測序（NGS）可能無法準確檢出或會漏掉MET擴增。這時就需要額外的檢測手段（如FISH）來明確。

MET擴增具有非常重要的臨床意義：它不僅可以是原發(fā)的驅動突變，更重要的是，它是EGFR或ALK等靶向藥治療后，最常見的耐藥機制之一。例如，大約15%-20%的EGFR突變患者在使用三代靶向藥耐藥后，會出現(xiàn)MET擴增。

所以，無論是初診還是耐藥后，基因檢測至關重要。一旦發(fā)現(xiàn)MET擴增，后續(xù)治療策略將完全不同。

這方面近期取得了兩大重要進展：

針對耐藥后的雙靶治療：對于EGFR靶向藥耐藥后出現(xiàn)MET擴增的患者，已有臨床研究證實，采用EGFR抑制劑聯(lián)合MET抑制劑的雙靶方案，療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療。這是近年來最重要的進展之一。

國內新藥一線適應癥獲批：針對MET擴增，國內已有新藥獲批用于一線治療。只要患者檢測符合標準，就可以使用。這為這類患者提供了全新的重要治療選擇。

這兩項進展，標志著我們對罕見靶點的認知和治療能力都邁上了新的臺階。

菠蘿：從醫(yī)那么多年，有什么印象比較深刻的故事嗎？

李安娜：我想分享一個寫進書里的故事，就是陳阿姨的故事，應該是第20個故事吧。2013年，59歲的陳阿姨被確診為ALK融合型肺癌。當時唯一可用的靶向藥克唑替尼尚未納入醫(yī)保，每月費用高達五萬多元。她家在農村，這個時候就面臨著家庭倫理、親情的壓力，但是她兒子是義無反顧湊錢給她吃這個藥，也導致了家庭的矛盾，兩個兒子都離婚了。然而，傾盡家財服藥僅三個月，陳阿姨就出現(xiàn)了耐藥，全家陷入絕望。來我們醫(yī)院診治之后，還是又進展了，但是比診斷的時候病灶還是小的，可能是緩慢進展，就回家去了。因為家在農村，也沒有定期來隨訪，后來我們請她來，她才跟我們講，她在村里遭受很多非議，兒子家庭又破裂，她自己又得了病，承受了很多周圍人的眼光，包括對這個疾病的諷刺，過得非常難。但是，我們醫(yī)院臨床研究病人會定期隨訪，所以在隨訪過程中，正好又有新藥的研究，又用了兩年多，又挺好的，比當時進展的時候又小一點點，又緩慢的狀態(tài)，就又回家去了。

又過了大概五年，這個時候發(fā)生了一個巨大的事情，她的兩個孫子在這十年間先后考入北大，村里頒發(fā)獎金鼓勵。孫子有了獎金就孝敬奶奶，帶她重返醫(yī)院。而此時，當年那些昂貴的藥物已納入醫(yī)保，可及性大大提高。這個故事是印象非常深刻的。

菠蘿：真是了不起。咱們醫(yī)院的多學科會診做得很好，在其中，是否也會將心理、營養(yǎng)等因素納入綜合考量的范疇？

楊衿記教授：是的，我院于2023年2月15日正式開設了新型多學科門診。與傳統(tǒng)模式主要聚焦腫瘤內科、外科、放療科不同，我們特別整合了肺癌專科醫(yī)生、局部治療專家、全程管理團隊，并引入了心理專家、臨床藥師和營養(yǎng)科專家。對于中晚期或偏內科治療階段的患者，我們會將這些“軟學科”力量集中起來。

在治療過程中，患者的情緒與心態(tài)管理往往被忽視，但實際上非常重要——心理因素、家庭與社會背景，在診斷、治療和康復過程中扮演著關鍵角色，這是單純從分子生物學角度無法完全解釋的。

其實，我母校中山醫(yī)學院早有“醫(yī)病、醫(yī)身、醫(yī)心，救人、救國、救世”的醫(yī)訓，這一理念甚至早于國際相關理論的提出，只是在中國文化謙遜含蓄的底色下，未刻意張揚。作為醫(yī)生一定要共情，要同理心、共情心來做這個事情，但僅靠腫瘤科醫(yī)生難以全面顧及。因此，我們在傳統(tǒng)腫瘤內科、外科、放療科的多學科協(xié)作基礎上，進一步納入營養(yǎng)、心理、用藥指導及毒性全程管理，形成了現(xiàn)在的多學科門診模式。

在多學科會診中，我們嚴格要求每位患者的看診時間約半小時，一個上午最多接待6位患者，且現(xiàn)場不加號。這樣做并非出于經濟效益，而是希望倡導現(xiàn)代醫(yī)學、尤其是臨床腫瘤學中常被忽略的“人文關懷”理念。我們相信，科技進步應當以人為本、帶有溫度，讓關懷具有力量，使每位患者獲得涵蓋診斷、治療與康復的全方位支持。

李安娜教授：其實每位醫(yī)生踏入醫(yī)學院時，大都懷有一個理想：希望為患者提供全方位的治療與幫助。

我印象很深的一位患者，他在根治治療后仍持續(xù)感到各種不適，反復求診。外科醫(yī)生通常建議定期復查，認為他“想多了”。而在我們多學科門診，楊主任請心理專家與他深入溝通，引導他逐步向前看，并細致了解他的家庭與心理狀態(tài)。

我特別記得門診接診的第一位患者。我問他：“我們今天第一天開診，您怎么恰好來了？”他說，兒子和他不在一起生活，母親辛勞一輩子，好不容易等到兒子工作，卻突然確診肺癌。兒子難以接受，既想隱瞞病情，又希望母親得到最好治療——既需要專業(yè)診療，又需要一個“軟著陸”的方式來告知病情，同時還要維系復雜的家庭關系。于是他們來到了我們門診。經過40多分鐘的深入溝通，這位患者后續(xù)的治療過程非常順利，夫妻關系也得到了改善。

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。