ISQP2025丨焦正教授：ICH M15與模型引導的藥物研發技術指南進展

編者按：

隨著模型引導的藥物研發（Model-Informed Drug Development, MIDD）方法學的成熟及其在藥物研發決策中作用的日益凸顯，建立一個全球協調的技術指南來規范其應用、評估、申報和監管變得至關重要。在此背景下，國際人用藥品技術要求協調理事會（ICH）啟動了M15指南的制訂工作，旨在為MIDD證據的生成、評價和提交提供統一框架。與此同時，各國監管機構也紛紛發布了相關技術指南以指導實踐。在2025年第11屆定量藥理學與新藥評價會議（ISQP）上，中國藥理學會定量藥理專委會主任委員、上海交通大學醫學院附屬胸科醫院焦正教授在主題報告中，系統闡述了ICH M15指南的核心內容，全面梳理了中國及全球在MIDD及相關領域的技術指南體系，并詳細介紹了我國最新發布的《群體藥動學藥效學分析標準操作規范》團體標準的重點內容和特點。

一

ICH M15：模型引導藥物研發的全球協調指南

MIDD的發展背景與M15的制訂歷程

模型引導的藥物研發（MIDD）經歷了三個主要發展階段：（1）1995-2000年提出了“學習和確認”理念，并以臨床試驗模擬為主推進新藥研發；（2）2000-2010年的“模型為基礎的藥物研發”，將模型的應用從臨床研究拓展至整個藥物研發，包括非臨床向臨床的轉化；（3）2010年至今的MIDD階段，將模型更為主動和廣泛地應用、引導藥物研發的全過程，其核心是通過數學模型整合非臨床/臨床數據和先驗知識，為研發決策提供可靠證據。

在此背景下，ICH于2022年11月提出M15項目，旨在制訂一項關于MIDD的全球協調指南。經過ICH專家工作組的多次討論，該指南草案于2024年11月6日在Step 2b階段獲批向ICH成員國征求意見，并計劃于2025年底形成終稿，并進入實施階段。該指南的制訂匯集了來自全球制藥產業界（如GSK、Amgen、Roche等）和監管機構（如美國FDA、中國NMPA、日本PMDA、歐洲EMA等）的眾多專家。

M15的核心內容框架

ICH M15指南主要包含五個部分：

1. 引言：闡述了MIDD涉及的方法技術（如群體藥動學、生理藥動學、劑量—暴露—效應關系、定量系統藥理學、疾病進展模型、模型為基礎的薈萃分析以及人工智能等），強調了多學科協作的必要性，并明確了指南旨在建立MIDD證據的評估體系，為監管交流和材料提交提供規范性建議，但不涵蓋具體的模型開發技術細節。

2. MIDD證據體系的評估框架：提出了一個系統的評估框架，包括明確擬解答的問題、建模的背景（包括模型特征、數據、作用范圍）、模型結果在決策中的預期權重（模型影響）、錯誤決策對藥物有效性和安全性的潛在后果，并綜合上述因素評估“風險”。指南引入了基于“模型影響”和“錯誤決策后果”的風險評估矩陣，將風險分為高、中、低三個等級，指導不同風險級別下所需的證據強度和質量控制水平。

3. 模型評價：重點關注“確認”與“驗證和適用性評估”。“確認”要求確保數據處理代碼無誤、模型的數學方程和計算結果準確。“驗證和適用性評估”則評價模型的性能和穩健性，并將其與數據、先驗知識等進行綜合考量和比較，強調評估模型對每個特定預期用途的充分性。

4. 報告和注冊提交：一般應事先制定分析計劃，包含模型分析的科學原理和技術要求。提交的報告中應清晰地呈現關鍵結論、構建的模型及模型參數是否達到技術要求，并對基于模型所獲得的證據進行多學科評估。

5. 附件：提供了關于MIDD證據評估、分析報告內容的具體指導以及包含18條術語的列表。

二

全球MIDD相關技術指南概覽

截至2023年前，全球主要藥品監管機構已發布了大量的MIDD相關的技術指南。例如，美國FDA發布了24份，歐洲EMA7份，日本PMDA 3份，加拿大 1份。中國國家藥品監督管理局（NMPA）近年來也發布了約40份相關技術指導原則，涵蓋了廣泛的主題。這些指南可大致分為以下幾類：

(1)MIDD核心指南：如《基于藥代動力學方法支持用于腫瘤治療的抗PD-1/PD- L1抗體可選給藥方案的技術指導原則》《模型引導的藥物研發技術指導原則》《群體藥代動力學研究技術指導原則》等。

(2)特定人群：如《胃功能不全患者藥代動力學研究技術指導原則》《成人用藥數據外推至兒科人群的定量方法學指導原則》等。

(3)罕見病：《罕見疾病藥物臨床研發技術指導原則》《罕見病藥物臨床藥理學研究技術指導原則》《模型引導的罕見病藥物研發技術指導原則》等。

(4)特定適應癥：《呼吸道合胞病毒感染藥物臨床試驗技術指導原則》《抗HIV-1感染藥物臨床病毒學研究及數據遞交指導原則》《抗猴痘病毒藥物臨床試驗技術指導原則》《胃pH依賴性藥物相互作用評價技術指導原則》等。

(5)研究設計：《化學藥創新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動力學研究技術指導原則》《創新藥C-QTc臨床研究技術指導原則》《新藥研發過程中食物影響研究技術指導原則》等。

(6)生物等效性：《窄治療指數藥物生物等效性研究技術指導原則》《高變異藥物生物等效性研究技術指導原則》等。

(7)改良新藥：《改良型新藥調釋制劑臨床藥代動力學研究技術指導原則》等。

(8)兒童研究：《成人用藥數據外推至兒科人群的定量方法學指導原則（試行）》《生理藥代動力學模型在兒科人群藥物研發中應用的技術指導原則》《兒童抗腫瘤藥物臨床研發技術指導原則》等。

三

中國《群體藥動學藥效學分析標準操作規范》的突破

隨著計算技術的迅猛發展、監管科學的持續演進、以及精準醫療的推廣，已有的技術指南在適用范圍、技術方法、分析質量和風險管理等方面已顯不足，亟待系統性修訂。由中國藥理學會牽頭制訂并于2025年8月發布的團體標準《群體藥動學藥效學分析標準操作規范》（T/CNPHARS 0001—2025）具有重要意義，代表了從企業最佳實踐到行業統一規范的“重大升級”。

標準制訂歷程與框架

該標準由來自知名高校、醫院、藥企、CRO以及監管機構的專家共同撰寫。自2024年7月籌備，經過多輪內部討論、專家征詢和社會公開征求意見（收到約700條反饋），最終于2025年8月正式發布。與2013年輝瑞公司發布的PopPK分析最佳實踐相比，新標準適用范圍更廣，適用于學術研究、工業研發、監管溝通乃至臨床實踐，并整合了MIDD和模型引導的精準用藥（MIPD）理念。

核心創新與亮點

該標準在多個維度實現了顯著拓展和深化：

(1)分析類型和內容的科學完整性：從過去主要關注探索性和確證性群體藥動學（PPK）分析，擴展到全面涵蓋PPK/PD分析，并詳細規范了分析計劃書、數據、模型假設、模型構建與開發、模型評價等全流程內容。

(2)全分析生命周期的閉環流程：引入了包含分析前準備、基礎模型構建、模型評價、最終模型確定、模型應用、結果報告六大模塊的完整閉環流程，并貫穿質量控制、風險管理和倫理考量。

(3)數據管理的規范化升級：明確了對低于定量下限數據、缺失數據、異常數據等的處理策略，建議遵循CDISC ADaM-PopPK數據結構規范，并定義了完整數據集和外部驗證數據集。

(4)模型應用的廣泛擴展：強調模型應用不僅限于研發階段，還應擴展到上市后真實世界數據分析、特殊人群劑量優化和個體化給藥。模型成為核心決策的重要手段，支持臨床試驗模擬和暴露-效應關系的定量描述。

(5)系統化的質量控制與風險管理：標準附錄列出了多達112條質量控制要點，涵蓋數據準備和清洗（37條）、數據分析與結果（35條）和分析報告（40條）。同時，首次系統化地引入了基于風險管理的分析框架，涵蓋風險識別、評估、應對、監控和溝通五個環節，倡導“風險共擔與決策共識”。

(6)對倫理問題的全面關注：列有專門章節明確了數據分析中的八大倫理原則，包括數據隱私與保密、知情同意、研究誠信、透明度與可重復性、數據共享與二次分析、避免模型偏見導致治療不平等，以及研究者對結果解讀所負有的責任。

四

總結與展望

以ICH M15指南的推進和我國《群體藥動學藥效學分析標準操作規范》的發布為標志，MIDD領域正呈現三大趨勢：

1. 技術創新與應用拓展：新方法、新技術（如AI）不斷融入，模型在藥物研發和臨床中的應用場景持續擴大。

2. 全球協調與標準化：通過ICH等平臺推動國際協調，同時各國通過行業標準（如中國團體標準）實現本土實踐的規范化，是提升研究質量和監管效率的關鍵。

3. 人才培養與能力建設：加強教學體系的構建，如配套的教材（如涵蓋生理藥動學、定量系統藥理學、機器學習等理論的《定量藥理學》專著）、課程、案例資源和教學隊伍，以培養兼具理論與實操能力的專業人才，支撐該領域的可持續發展。

通過全球協調指南與各國具體實踐規范的共同推進，MIDD將進一步成為提升藥物研發效率、優化治療方案和保障公眾用藥安全的核心科學引擎。

專家簡介

焦正

上海市胸科醫院

中國藥理學會定量藥理專委會主任委員，

中國藥理學會治療藥物監測研究專委會委員，

上海市藥理學會臨床藥理專委會副主任委員；

國際治療藥物監測和毒理學會（IATDMCT）、國際定量藥理學會（ISOP）、美國臨床藥理學與治療學會（ASCPT）;美國臨床藥理學會（ACCP）會員，

Therapeutic Drug Monitoring、Journal of Clinical Pharmacology, Journal of Clinical Medicine、藥學學報、中國醫院藥學雜志、中國臨床藥理學與治療學等雜志編委。國家藥監局審評專家，參與編寫國家藥監局頒布的定量藥理、臨床藥理相關技術指南十余部。

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