上海
編者按：對于真核生物，蛋白質、RNA等大分子在細胞核與細胞質之間的運輸離不開轉運蛋白的參與。其中一些轉運蛋白的功能異常，與癌癥、免疫相關疾病等病癥的發展密切相關，因而成為具有藥物開發潛力的治療靶點。近年來，科學與產業界針對這些潛在靶點持續推進創新藥物的研發。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進多種疾病的創新療法開發，加速造福病患。
在漫長的演化過程中，真核生物逐步形成了一套分工明確的細胞內部結構，不同細胞區室各司其職，共同維持細胞生命活動的有序運行。其中，細胞核是遺傳信息的“中樞”，通過核膜和核孔復合體嚴格控制物質進出，從而有效保護染色體并精確調節基因表達。
核孔復合體是物質出入細胞核的“門戶”。一般而言，小分子可通過被動擴散自由通過核孔，而蛋白質和RNA等大分子則依賴轉運蛋白完成跨核膜運輸。這一精密的核-質轉運體系是維持細胞穩態與功能正常的關鍵基礎。
在眾多核轉運蛋白中，XPO1是負責將蛋白質及多種RNA運往細胞核外的核心蛋白之一。XPO1的調控對象包括p53、CDK1、BRCA1/2等多種與腫瘤發生發展密切相關的蛋白。與正常細胞相比，癌細胞的增殖速率和代謝活性更高，因此對核轉運過程的擾動更為敏感。由于核內外物質的進出受到核轉運蛋白的嚴格控制，這一特點使XPO1成為癌癥及其他疾病治療中極具吸引力的潛在靶點。
圖片來源：123RF
大量研究表明，XPO1功能失調與多種實體瘤和血液系統惡性腫瘤的發生發展有關。此外，XPO1異常還與化療及靶向治療等標準療法的耐藥性密切相關，進一步凸顯了其在新型抗癌藥物開發中的價值。
目前，XPO1已成為治療復發型多發性骨髓瘤的有效靶點。一類被稱為“核輸出蛋白選擇性抑制劑”（SINE）的小分子已獲批上市，其中就包括已獲FDA批準治療多發性骨髓瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤的Xpovio（selinexor，塞利尼索）。這類藥物通過與XPO1蛋白第528位半胱氨酸（Cys528）形成共價結合，阻斷其核輸出功能，從而誘導腫瘤細胞死亡。
隨著研究深入，科學家們逐漸發現XPO1的作用并不局限于核輸出。它還參與細胞分裂、染色質結構維持以及轉錄調控等多種重要生物過程，提示其潛在應用范圍可能超出腫瘤領域。
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在這一背景下，另一類XPO1調節分子——轉錄激活選擇性抑制劑（SITA）逐漸進入研究者視野。研究發現，SITA同樣可與XPO1的Cys528位點共價結合，從而抑制T細胞的活化。
與SINE類藥物不同，SITA能夠選擇性干擾XPO1的部分細胞功能，同時不引發顯著的細胞毒性。這為將XPO1靶向治療從腫瘤拓展至其他疾病領域提供了新的可能。
最近，一項研究合成并篩選出一系列SITA候選分子。其中，兩種先導化合物在T細胞驅動性疾病模型——移植物抗宿主病（GVHD）小鼠模型中展現出顯著治療效果，實現了炎癥性細胞因子表達降低、T細胞組織浸潤減少以及小鼠生存期的顯著延長。SITA引起的血細胞減少等不良反應較輕，提示其在體內可能具有良好的耐受性特征。
由此，這項研究合成并系統評估了靶向XPO1的SITA系列化合物的細胞活性，并在動物模型中驗證了其在免疫相關疾病中的潛在治療價值。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能。
未來，對 XPO1研究的持續深入有望為此類XPO1調節劑的進一步優化與開發奠定堅實基礎。期待這一進展最終轉化為切實的臨床獲益，為腫瘤以及其他免疫相關疾病的患者帶來療效更明確、毒副作用更可控、長期耐受性更佳的治療選擇。
參考資料：
[1] Azmi, Asfar S., Mohammed H. Uddin, and Ramzi M. Mohammad. "The nuclear export protein XPO1—from biology to targeted therapy." Nature reviews Clinical oncology 18.3 (2021): 152-169.
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