本研究旨在對(duì)比分析經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）并同步酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），與單純肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）這兩種方案，在治療高腫瘤負(fù)荷（合并 Vp3~4 級(jí)主要門(mén)靜脈癌栓或 / 和腫瘤直徑大于 10 厘米）肝細(xì)胞癌（HCC）患者時(shí)的療效與安全性。

背景

肝細(xì)胞癌（HCC）是全球第六大常見(jiàn)癌癥、第三大癌癥相關(guān)死亡原因，約 72% 的病例發(fā)生在亞洲，其中中國(guó)占比超 50%。多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，無(wú)法進(jìn)行根治性手術(shù)切除，5 年生存率僅為 10%-18%。高腫瘤負(fù)荷（腫瘤直徑＞10cm 或合并 Vp3-4 級(jí)門(mén)靜脈癌栓）是 HCC 常見(jiàn)表現(xiàn)，且在我國(guó)患者中尤為普遍，預(yù)后極差。

目前，靶向治療聯(lián)合免疫治療（如 TKIs 聯(lián)合 ICIs）是不可切除晚期 HCC 的重要治療方案，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗為一線標(biāo)準(zhǔn)方案，KEYNOTE-524、CARES-310 等臨床試驗(yàn)也證實(shí)了 TKIs 聯(lián)合 ICIs 的良好療效，但高腫瘤負(fù)荷患者的治療效果仍不理想。

團(tuán)隊(duì)既往研究表明，肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）聯(lián)合侖伐替尼及 ICIs 對(duì)高腫瘤負(fù)荷 HCC 安全有效，可顯著改善患者總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。此外，有研究顯示 TACE-HAIC 聯(lián)合阿替利珠單抗 + 貝伐珠單抗也有不錯(cuò)療效，不過(guò)目前缺乏 TACE-HAIC 與 HAIC 的直接療效對(duì)比。基于此，本研究旨在比較 TACE-HAIC 聯(lián)合 TKIs+ICIs 與 HAIC 聯(lián)合 TKIs+ICIs 在高腫瘤負(fù)荷 HCC 患者中的療效與安全性，以明確更適宜的局部治療策略。

材料和方法

1. 研究對(duì)象

2020 年 10 月至 2024 年 1 月期間，共納入 363 例不可切除的高腫瘤負(fù)荷 HCC 患者，其中 119 例接受 TACE-HAIC 聯(lián)合 TKI 及 ICIs 治療（TACE-HAIC 聯(lián)合組），244 例接受 HAIC 聯(lián)合 TKI 及 ICIs 治療（HAIC 聯(lián)合組）。

• 納入標(biāo)準(zhǔn)

  ：年齡 18-80 歲；肝功能為 Child-Pugh A 或 B 級(jí)；ECOG 體能狀態(tài) 0-2 分；確診存在 Vp3-4 級(jí)門(mén)靜脈癌栓或 / 和腫瘤直徑≥10cm；有可測(cè)量肝腫瘤（RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)）；無(wú)既往全身治療史。

• 排除標(biāo)準(zhǔn)

  ：合并其他惡性腫瘤、病歷資料不完整或失訪。

• 全身治療

  ：治療前 3-7 天啟動(dòng)口服 TKIs（索拉非尼、侖伐替尼、阿帕替尼、多納非尼）進(jìn)行耐受性評(píng)估，劑量可依毒性調(diào)整；PD-1 抑制劑（信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗）嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)給藥。

• HAIC

  ：將微導(dǎo)管置于腫瘤供血肝動(dòng)脈，采用 FOLFOX 方案化療（第 1 天奧沙利鉑 85mg/m2、亞葉酸鈣 400mg/m2、氟尿嘧啶 400mg/m2 推注 + 2400mg/m2 持續(xù) 46h 輸注），每 3-4 周重復(fù)，術(shù)后持續(xù) TKIs 和 ICIs 維持治療。

• TACE-HAIC

  ：先進(jìn)行化療栓塞（表柔比星 30mg/m2 聯(lián)合洛鉑 50mg 或雷替曲塞，混入 2-5mL 碘化油，按需加明膠海綿顆粒，存在動(dòng)靜脈瘺時(shí)先栓塞），再將導(dǎo)管置于腫瘤供血?jiǎng)用}，按 HAIC 方案行 FOLFOX 化療，每 3-4 周重復(fù)。

由兩名研究者評(píng)估療效并經(jīng)獨(dú)立放射科醫(yī)師驗(yàn)證，依據(jù) RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腫瘤反應(yīng)，主要終點(diǎn)為 OS、PFS，次要終點(diǎn)為 ORR、疾病控制率（DCR），同時(shí)記錄治療相關(guān)不良事件（AEs）。其中 OS 定義為從首次 HAIC 治療至死亡或末次隨訪的時(shí)間，PFS 為從首次 HAIC 治療至疾病進(jìn)展或末次隨訪的時(shí)間，ORR 為完全緩解（CR）+ 部分緩解（PR）患者占比，DCR 為 CR+PR + 疾病穩(wěn)定（SD）患者占比。

4. 統(tǒng)計(jì)分析

采用傾向性評(píng)分匹配（PSM）以 1:2 比例匹配患者，控制性別、年齡、乙肝感染狀態(tài)、腫瘤大小、Child-Pugh 分級(jí)、BCLC 分期、肝外轉(zhuǎn)移、門(mén)靜脈癌栓分級(jí)、腫瘤數(shù)目等混雜因素。通過(guò) Kaplan-Meier 法繪制生存曲線并進(jìn)行 log-rank 檢驗(yàn)，采用單因素和多因素 Cox 回歸分析影響預(yù)后的因素，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用 R 4.2.2 軟件，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1. 患者基線特征

PSM 前，HAIC 聯(lián)合組 BCLC C 期（97.5% vs 89.1%，p=0.002）和 Vp3-4 級(jí)門(mén)靜脈癌栓（95.1% vs 67.2%，p＜0.001）患者占比更高；TACE-HAIC 聯(lián)合組腫瘤直徑＞10cm（79.8% vs 55.3%，p＜0.001）和多發(fā)腫瘤（82.4% vs 67.6%，p=0.005）患者占比更高。PSM 后，87 例 TACE-HAIC 聯(lián)合組患者與 143 例 HAIC 聯(lián)合組患者基線特征均衡（均 p＞0.05）。

2. 療效結(jié)果

• PSM 前

  ：HAIC 聯(lián)合組中位隨訪時(shí)間 23.63 個(gè)月，TACE-HAIC 聯(lián)合組為 17.60 個(gè)月（p＜0.001）；兩組中位 PFS 分別為 9.43 個(gè)月和 10.97 個(gè)月（p=0.104），中位 OS 分別為 19.3 個(gè)月和 26.8 個(gè)月（p=0.53）；ORR 分別為 59.9% 和 63.0%（p=0.559），DCR 分別為 92.7% 和 92.4%（p=0.949），均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

• PSM 后

  ：HAIC 聯(lián)合組中位隨訪時(shí)間 24.07 個(gè)月，TACE-HAIC 聯(lián)合組為 17.30 個(gè)月（p＜0.001）；兩組中位 PFS 分別為 9.07 個(gè)月和 11.17 個(gè)月（p=0.133），中位 OS 分別為 19.1 個(gè)月和 26.8 個(gè)月（p=0.233）；ORR 分別為 58.0% 和 64.4%（p=0.341），DCR 分別為 90.9% 和 94.3%（p=0.360），仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

PSM 后 Cox 回歸分析顯示，腫瘤數(shù)目（HR=1.70，95% CI：1.13-2.56，p=0.011）是影響 PFS 的獨(dú)立因素；PSM 前門(mén)靜脈癌栓分級(jí)是 PFS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且兩組 OS 在單因素和多因素分析中均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，亞組分析也未發(fā)現(xiàn)兩組存在顯著療效差異。

4. 安全性結(jié)果

兩組最常見(jiàn)的不良事件為血小板減少、高血壓及 AST、ALT 升高。但 TACE-HAIC 聯(lián)合組發(fā)熱、腹痛、任意級(jí)別 ALT 和 AST 升高的發(fā)生率更高（p＜0.05），且 3-4 級(jí) ALT 和 AST 升高的發(fā)生率也顯著高于 HAIC 聯(lián)合組（p＜0.05）。

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于高腫瘤負(fù)荷 HCC 患者，HAIC 聯(lián)合 TKIs+ICIs 與 TACE-HAIC 聯(lián)合 TKIs+ICIs 的療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這一結(jié)果與既往研究中 HAIC 在大腫瘤（＞7cm）、Vp4 級(jí)門(mén)靜脈癌栓及肝動(dòng)脈 - 門(mén)靜脈瘺患者中優(yōu)于 TACE 的結(jié)論相符。

導(dǎo)致兩組療效無(wú)差異的原因主要有兩點(diǎn)：一是兩組患者腫瘤直徑均超 10cm，大腫瘤本身 TACE 完全緩解率低，且需大量栓塞劑易引發(fā)肝功能損傷等并發(fā)癥，TACE-HAIC 難以體現(xiàn)優(yōu)勢(shì)；二是多數(shù)患者存在大血管侵犯（如門(mén)靜脈、肝靜脈侵犯），易形成動(dòng)靜脈瘺，導(dǎo)致栓塞劑流失，無(wú)法有效沉積于腫瘤組織，因此 TACE-HAIC 對(duì)合并 Vp3-4 級(jí)門(mén)靜脈癌栓患者療效有限。

此外，TACE-HAIC 存在諸多局限性：技術(shù)層面難以標(biāo)準(zhǔn)化，不利于推廣；療效層面，HAIC 是其方案中的核心有效部分，TACE 未帶來(lái)協(xié)同獲益，反而增加了不良事件發(fā)生率和患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本研究存在一定不足：作為回顧性研究，存在選擇偏倚且未行隨機(jī)化；隨訪時(shí)間較短，OS 事件數(shù)不足，難以明確長(zhǎng)期療效；單中心研究限制了數(shù)據(jù)的外推性。未來(lái)需開(kāi)展前瞻性、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)合生物標(biāo)志物進(jìn)一步驗(yàn)證兩種方案的臨床價(jià)值。

結(jié)論

對(duì)于高腫瘤負(fù)荷的 HCC 患者，HAIC 聯(lián)合 TKIs 及 ICIs 的療效與 TACE-HAIC 聯(lián)合 TKIs 及 ICIs 相當(dāng)，而 TACE-HAIC 會(huì)增加患者不良事件發(fā)生率和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且未顯著改善患者 PFS 和 OS。因此，HAIC 應(yīng)作為高腫瘤負(fù)荷 HCC 患者首選的局部治療策略，而非 TACE-HAIC。

參考文獻(xiàn)：

Chunxue, Wu,Yunlong, Dong,Xinge, Li et al. TACE-HAIC versus HAIC combined with TKIs and ICIs for hepatocellular carcinoma with a high tumor burden-a propensity-score matching comparative study.[J] .Front Immunol, 2025, 16: 1664756.

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介入小崔哥

崔偉醫(yī)學(xué)博士

廣東省人民醫(yī)院 微創(chuàng)介入科

• 擅長(zhǎng)肺結(jié)節(jié)與肺癌、原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結(jié)直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創(chuàng)介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號(hào)“介入小崔哥”創(chuàng)立人

• 火爆全網(wǎng)的“腫瘤思維導(dǎo)圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱(chēng)號(hào)

• 廣東省器官醫(yī)學(xué)與技術(shù)學(xué)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯(lián)盟 常務(wù)理事

• 廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會(huì)呼吸介入診療專(zhuān)委會(huì) 委員

• 《中華介入放射學(xué)電子雜志》 通訊編委

• 主持國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目一項(xiàng)

• 榮獲廣東省醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)一項(xiàng)

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