同一種機制，既讓我們記住，也可能讓我們受苦

2024年7月一個下雨的日子，蒂姆·布利斯（Tim Bliss）和特耶·勒莫（Terje L?mo）心情格外愉快，一邊享用早午餐一邊談笑風生，時不時拍桌子強調自己的觀點。他們在挪威奧斯陸附近勒莫的家中會面，此行是為了撰寫關于已故神經科學家佩爾·安德森（Per Andersen）的文章。五十多年前，他們正是在安德森的實驗室里完成了具有開創意義的實驗。

這兩人一生只共同發表過一篇研究論文，那是在1973年。但這項工作如今被視為學習與記憶研究的一個轉折點。這篇發表于《生理學雜志》（Journal of Physiology）的論文首次證明，當一個神經元——即在神經系統中接收和傳遞信號的細胞——足夠頻繁地向另一個神經元發送信號時，后者在此后面對新的信號時會作出更強烈的反應，而且這種增強并非只持續幾秒或幾分鐘，而是可以持續數小時。

人們花了數十年才完全理解他們研究的意義，但布利斯和勒莫當時已經發現了一件重大之事：一種被稱為“長時程增強作用”（long-term potentiation，LTP）的現象。如今研究人員知道，LTP是大腦學習和記憶能力的基礎。今天，科學界普遍認為，LTP在加強神經元之間的連接——即突觸——中發揮著重要作用，使大腦能夠根據經驗進行調整。越來越多的證據還表明，LTP可能在多種問題中起關鍵作用，包括記憶缺陷和疼痛障礙。

布利斯和勒莫此后再未共同發表研究論文。事實上，他們很快就停止了對LTP的研究——布利斯中斷了大約十年，而勒莫則終其一生未再涉足這一領域。盡管兩人知道他們發現了重要現象，但起初那篇論文“并沒有引起太大轟動”，布利斯說。

早在20世紀70年代初，神經科學家埃里克·坎德爾（Eric Kandel）就已經證明，某些簡單形式的學習可以用突觸中的化學變化來解釋——至少在一種海蛞蝓身上是如此。但科學家當時尚不清楚，這類發現是否同樣適用于哺乳動物，或者是否能夠解釋更復雜、持續時間更長的學習形式，例如那些可能持續數年的記憶形成。

記憶的起源

勒莫最初發現LTP時，其實是在尋找別的東西。在奧斯陸，他研究的是一個名為海馬體的腦區，一些證據表明它在哺乳動物的記憶儲存中起關鍵作用。勒莫想知道，反復施加電刺激——大致模擬神經元信號——是否會使海馬神經元對后續刺激更加敏感，正如先前研究所暗示的那樣。為此，他在活體兔子的大腦中向神經元施加定時的電脈沖。令他驚訝的是，這些細胞的反應增強了，而且有時持續時間超過幾分鐘。但這種持久效應的研究非常耗時，而他手頭還有許多其他工作要做。

就在這時，英國神經科學家蒂姆·布利斯來到奧斯陸。在加拿大麥吉爾大學攻讀博士期間，他曾試圖在貓的大腦中找到類似現象，卻未能成功。因此，當他聽說勒莫那項引人入勝的發現后，說服對方每周抽出一天時間繼續深入研究。

他們使用示波器，將神經元的電反應顯示為波形。他們會把每一次反應拍攝下來，以便之后分析，從而比較那些未受刺激的神經元與那些被頻繁刺激的神經元的活動差異。

膠片在他們共同工作的奧斯陸市中心神經生理學研究所（Institute of Neurophysiology）沖洗出來，然后懸掛在樓梯間晾干，從頂層一直垂到地下室。之后，他們會坐在燈箱前，用印有毫米方格的紙張測量并比較所拍攝到的反應幅度。

結果清晰無誤：經過幾次短暫的高頻刺激后，電振蕩的幅度會增強，并可持續長達10小時，這表明兔子海馬體中的神經元對刺激作出了更強烈的反應——這種持久變化后來被稱為“長時程增強作用”。這看起來極像許多科學家所懷疑的學習與記憶的神經基礎。

“哦，那真是太棒了，”勒莫說?！拔覀儺敃r非常興奮，”布利斯補充道。但他們還不打算馬上發表論文：首先，他們想更好地理解自己的發現。于是，當兩人先后搬到倫敦，在不同機構工作時，他們仍每周相聚繼續實驗。然而令他們沮喪的是，他們無法重復最初的實驗結果。1971年勒莫回到奧斯陸，在原來的實驗室再次嘗試時，實驗依然失敗。

多年之后回顧，他們認為第二輪實驗所用的兔子很可能處于壓力之下。如今人們已經知道，壓力會在海馬體某些區域增強LTP，但在另一些區域抑制它——其中就包括勒莫和布利斯當年測量神經元活動的那一區域，勒莫解釋說。

由于重復早期結果如此困難，勒莫決定轉向研究神經元與肌肉如何相互作用。與此同時，布利斯在實驗中讓兔子保持清醒、而非鎮靜狀態，并在其腦內植入電極，成功觀察到了LTP。正是他在這一研究中的合作者托尼·加德納-梅德溫（Tony Gardner-Medwin）推動將兩項研究背靠背發表。1973年，在多年拖延之后，布利斯和勒莫終于發表了那篇論文。

學習機制

麻省理工學院的神經科學家馬克·貝爾（Mark Bear）說，布利斯和勒莫最初發現的這一現象，“當時并沒有像今天這樣吸引廣泛關注。”貝爾補充說，當他1979年讀研究生時，LTP“甚至還沒寫進教科書?！辈贿^，已有一小批不斷壯大的研究者對此產生了濃厚興趣。

到20世紀80年代初，多項技術進步使LTP的研究變得更加可行。例如，研究人員可以使用從大腦中取出的海馬體切片，并在體外維持其存活；這樣，他們就能利用藥物阻斷或激活突觸中不同的蛋白質，從而觀察這些操作如何影響LTP。

這種方法揭示，在神經細胞表面有兩種受體——專門負責跨膜傳遞信號的蛋白質——是LTP發生所必需的。研究人員根據用來激活它們的人工分子，將其命名為AMPA受體和NMDA受體。研究還表明，發送信號的神經元釋放一種名為谷氨酸的分子，是在海馬體許多突觸中產生LTP的關鍵步驟。

一旦這些關鍵分子被確認，科學家便開始測試：阻斷或增強LTP是否會影響實驗動物的學習能力。例如，在20世紀80年代一系列重要實驗中，神經科學家理查德·莫里斯（Richard Morris）發現，給大鼠注射一種阻斷NMDA受體的藥物，會削弱它們學習走迷宮的能力——而未經處理的大鼠則能輕松掌握路線。此外，當未經處理的嚙齒動物學習時，它們的海馬體中確實會出現類似LTP的突觸變化。

不過，當時仍不清楚的是：誘導并維持LTP的分子事件順序究竟是什么，以及關鍵變化發生在發送信號的神經元，還是在接收信號的神經元中。這一問題引發了爭論?！昂芏嘧载摰娜诉M入了這個領域，”布利斯說?！岸载摰娜丝偸亲分鹬卮髥栴}，”勒莫補充道。貝爾雖然沒有直接參與爭論，但仍記得在一次冬季會議上，和研究LTP的科學家一起乘坐滑雪纜車時的情景?！八麄円宦飞隙荚谫H低對方的觀點，因為每個人對發生的機制都有不同看法，”他說。

海馬體中的連接

最終，雙方的觀點都有道理。LTP始于接收信號的神經元，但在大多數情況下，發送信號的神經元也會很快發生變化。除少數例外，在一個因反復使用而得到強化的突觸中——至少在海馬體中一個研究得較為透徹、名為CA1的區域（該區域參與空間記憶的形成與提?。?/strong>——通常會發生如下過程。

首先，發送神經元將谷氨酸釋放到兩個神經元之間的突觸間隙。隨后，谷氨酸分子與接收神經元表面的AMPA受體結合。當谷氨酸與AMPA受體結合時，受體構象發生改變，在細胞膜上打開通道，使鈉離子流入細胞。

鈉離子的流入會降低神經元膜兩側的電位差，使細胞內部相對于外部變得不那么負，這一過程稱為去極化（depolarization）。此時，LTP尚未真正發生。但如果谷氨酸的釋放和AMPA受體的激活在一定時間范圍內足夠頻繁——在實驗中通常以每秒100次刺激來誘導LTP——由此產生的去極化將促使接收細胞表面的另一種重要受體，即NMDA受體，打開其自身的通道。

這會允許鈣離子流入細胞，從而啟動一系列分子反應，使接收神經元表面的AMPA受體數量增加。與此同時，發送神經元也會增加其靠近細胞表面儲存的谷氨酸數量。兩者結合——發送神經元釋放更多谷氨酸，接收神經元擁有更多AMPA受體——會使這兩個神經元之間的連接增強。這種增強可以持續數小時、數天，甚至數月。這正是科學家所稱的長時程增強作用。

當電信號沿著一個神經元（發送神經元）傳播時，會在它與第二個神經元（接收神經元）之間的連接處——即突觸——釋放一種化學物質谷氨酸。

谷氨酸分子會附著在接收神經元表面的蛋白質上，這些蛋白質被稱為AMPA受體。當谷氨酸結合后，AMPA受體內部的通道被打開，使帶正電的鈉離子流入細胞。鈉離子的流入降低了細胞膜兩側的電荷差（也就是說，使膜發生去極化）。

隨著接收神經元內部帶正電的程度增加，第二種蛋白質——NMDA受體——被打開，使帶正電的鈣離子流入。去極化程度進一步增強。當達到某個閾值時，接收神經元會發出自己的電信號。

如果這些事件頻繁發生，接收細胞會通過增加其表面的AMPA受體數量來作出反應，使自己對谷氨酸更加敏感。發送細胞也會增加谷氨酸的釋放量。兩種變化共同作用，使接收神經元對發送神經元的反應增強——這一現象被稱為長時程增強作用。

突觸中的學習

關于LTP在學習與記憶中的作用，仍然存在許多未解之謎——尤其是在更難研究的人類身上，相比兔子和大鼠而言更是如此。但布利斯和勒莫1973年的研究開啟了一個全新的研究領域，致力于揭示LTP的機制。

例如，在他們于20世紀70年代公布發現后不久，該領域的先驅之一——已故的科羅拉多大學神經科學家伊娃·菲夫科娃（Eva Fifková）——便開始利用電子顯微鏡研究LTP。電子顯微鏡通過電子束生成高度放大的圖像。德克薩斯大學奧斯汀分校的神經科學家克里斯滕·哈里斯（Kristen Harris）解釋說：“她會在誘導LTP之后迅速冷凍大腦，然后將其切片、拍照，并把照片打印在紙上?！?/p>

菲夫科娃對生長在神經元表面那些微小樹狀突起上的“棘突”產生了興趣。這些被稱為樹突棘的結構形態多樣，有的像蘑菇，有的像荊棘，它們負責與其他神經元建立新的連接。

通過從照片中剪下這些棘突并稱量紙片重量，菲夫科娃能夠比較參與LTP的棘突與未參與的棘突大小。她發現，LTP會使這些棘突明顯增大。接下來的邏輯問題是——為什么？“這個問題啟發了我的整個職業生涯，”哈里斯說，“我從那時起一直在研究它?！?/p>

通過構建樹突棘的數字三維重建模型，哈里斯及其同事證實，LTP確實會導致樹突棘生長。這種生長非常重要，因為它為細胞內部維持LTP所需的復雜生化機制騰出了空間。

突觸通常位于距離神經元中央部分數百微米的地方，而大部分蛋白質合成都在神經元的中心區域進行。要維持LTP，就必須在突觸附近組裝新的“本地工廠”，以合成維持所需的蛋白質，例如AMPA受體。生成并組裝這些用于增強突觸的分子需要時間，這或許可以解釋為什么我們對重復接觸的事物學得更好——最好在每次之間留有一定間隔，哈里斯解釋道?！懊恳淮沃貜?，連接都會變得更強?！?/p>

當哈里斯等研究者致力于理解LTP背后的精確分子機制時，其他科學家則繼續將這些基礎研究與動物的學習和記憶聯系起來。例如，貝爾和他在麻省理工學院的團隊，率先證明LTP參與了小鼠恐懼記憶的形成。在2006年的一項實驗中，他們訓練小鼠避開一個黑暗區域——那里它們曾經受到過足部電擊。與此同時，研究人員利用電極記錄海馬體神經元的反應。“果然出現了LTP，”貝爾說：在學習之后，這些嚙齒動物的神經元表現出與海馬體切片中經歷LTP的神經元類似的行為。

當學習帶來痛苦

理解LTP如何促成恐懼與疼痛記憶，或許有助于揭示焦慮障礙和慢性疼痛的成因，并為更好的治療方法指明方向。疼痛對動物的生存至關重要，它是一種身體受損的信號?！岸宜旧硪彩且环N學習經歷，”多倫多病童醫院的神經科學家邁克爾·索爾特（Michael Salter）說。“我們把手放在爐子上，然后想：‘哎呀，我不該再這么做了。’”

在過去幾十年里，研究人員發現，LTP不僅局限于海馬體，還發生在大腦的其他區域，例如處理恐懼的杏仁核，以及負責感知和推理的大腦皮層。此外，盡管具體機制有所不同，LTP也可以發生在神經系統的其他部分，包括脊髓，索爾特補充說。“在疼痛研究領域，很多人會認為，大腦某些區域，甚至脊髓中的LTP，可能參與了慢性疼痛?！彪m然這并非“教科書式的LTP”，他補充道，“但在脊髓中，確實存在增強現象，而且NMDA受體肯定參與其中。”

據科學家所知，在中樞神經系統的大多數突觸中，都可能發生某種形式的LTP。索爾特認為，在某些情況下，當疼痛變成慢性時，可能是因為傳遞疼痛信號的神經元發生了LTP——這種疼痛已不再發揮最初的保護作用。研究人員正在尋找一種方法，既能消除慢性疼痛，又不會削弱我們維持安全所需的保護性疼痛。然而，由于NMDA受體在協調全身神經活動中扮演著廣泛而核心的角色，干預措施面臨困難。例如，麻醉劑氯胺酮（ketamine）能夠阻斷NMDA受體，但可能帶來嚴重副作用。科學家希望，通過找到靶向NMDA受體不同部分的新方法，能夠開發出更精確的治療手段。

還有一些科學家正在思考，如何利用我們對LTP的理解來恢復或維持癡呆癥患者的記憶、減輕焦慮，甚至提升所有人的學習能力。然而，由于LTP在我們諸多行為中都起著核心作用，任何治療方法都必須經過謹慎測試，細節將決定成敗，勒莫說?！拔翌A計，真正具有高度針對性的治療還會在相當遙遠的未來?！?/p>

例如，癡呆癥中令人困擾的記憶喪失問題，可能需要我們更深入地理解哪些類型的記憶支撐著我們的生活，以及LTP在其中扮演何種角色，索爾特說?！熬烤故悄男┚_的突觸發生了LTP，從而編碼了這些記憶？我認為我們還沒有回答這個問題，但這是我們可以努力追求的目標。”

布利斯對此表示贊同?！按罅孔C據表明，LTP是記憶存儲生理機制的核心。但要把所有細節都徹底弄清楚，仍是一項持續進行的研究事業?！?/p>

作者：Tim Vernimmen

譯者：EY

https://knowablemagazine.org/content/article/mind/2025/memory-formation-long-term-potentiation