作者：seacat

禮來公司2月16日宣布其RET靶向藥塞普替尼的3期LIBRETTO-432臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果，達(dá)到研究終點(diǎn)：塞普替尼作為術(shù)后輔助治療藥物與安慰劑相比，可顯著降低II-IIIA 期RET融合非小細(xì)胞肺癌患者根治治療后的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)。目前塞普替尼已經(jīng)在國內(nèi)上市，且晚期RET融合非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥已納入醫(yī)保。

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早中期RET融合非小細(xì)胞肺癌治療缺乏數(shù)據(jù)

RET融合僅在1%～2%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中發(fā)現(xiàn)，在腺癌中相對多見。由于RET融合NSCLC患者罕見，目前尚無早期和中期（IB-IIIA期）的治療數(shù)據(jù)，一般指南只能推薦早中期RET融合按照無驅(qū)動(dòng)基因改變進(jìn)行治療，對于II-IIIA期可切除腫瘤或原發(fā)腫瘤大于4 cm的患者，根治性手術(shù)切除后，采用4個(gè)周期的鉑類化療進(jìn)行輔助治療，而對于早期（I期且腫瘤小于4cm）RET融合NSCLC，術(shù)后觀察是首選方案。

對于圍手術(shù)期免疫治療，RET融合也缺乏數(shù)據(jù)，多數(shù)臨床研究要么排除RET融合患者，要么納入的樣本數(shù)量極少，缺乏代表性。

近年來ADAURA研究和ALINA研究分別證明EGFR-TKI和ALK-TKI輔助治療，可降低EGFR突變和ALK融合早中期NSCLC患者的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)，提示對于存在驅(qū)動(dòng)基因改變的早中期NSCLC，TKI輔助治療有著重要的作用。

圖片來源：包圖網(wǎng)

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術(shù)后塞普替尼治療3年可顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

LIBRETTO-432 是一項(xiàng) III 期、全球性、多中心、隨機(jī)、雙盲、對照臨床試驗(yàn)，旨在評估塞普替尼與安慰劑在完成根治性治療（手術(shù)或放療）以及適合的輔助治療（放化療）的RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中的療效。

該試驗(yàn)共納入 151 例患者，按 1:1 的比例隨機(jī)分組，分別接受塞普替尼或安慰劑作為RET融合陽性 NSCLC 的輔助治療，持續(xù)時(shí)間最長3年。安慰劑組出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)可接受塞普替尼治療。

該試驗(yàn)主要終點(diǎn)是研究者在主要分析人群中評估的無事件生存期(EFS，事件指復(fù)發(fā)或死亡)，該人群包括 II-IIIA 期RET融合陽性 NSCLC 患者。

目前禮來公司宣布LIBRETTO-432試驗(yàn)中塞普替尼組患者的研究者評估的無事件生存期（EFS）得到了具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善，總體生存結(jié)果顯示有改善趨勢。禮來公司表示詳細(xì)研究結(jié)果將在即將召開的醫(yī)學(xué)大會(huì)上發(fā)表，提交給同行評審期刊，并與全球衛(wèi)生當(dāng)局進(jìn)行討論。

雖然現(xiàn)在沒有塞普替尼輔助治療的具體療效數(shù)據(jù)，我們可以重溫一下塞普替尼一線治療RET融合晚期NSCLC的療效數(shù)據(jù)，LIBRETTO-431試驗(yàn)結(jié)果顯示塞普替尼一線治療的中位無進(jìn)展生存期達(dá)到24.8個(gè)月，即一半的患者超過2年疾病依然受控，而作為對照組的化療+/-免疫則只有11.2個(gè)月中位無進(jìn)展生存期。

此外塞普替尼可降低74%的中樞神經(jīng)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。塞普替尼在晚期患者中的持久療效，尤其是顯著降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的能力，對輔助治療都是同樣有益的。

圖片來源：包圖網(wǎng)

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塞普替尼需要注意的不良反應(yīng)

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肝毒性：

接受塞普替尼治療的患者中，3%發(fā)生嚴(yán)重肝臟不良反應(yīng)。59%的患者出現(xiàn)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高，其中11%為3級(jí)或4級(jí)不良事件；55%的患者出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高，其中12%為3級(jí)或4級(jí)不良事件。在開始使用塞普替尼前，應(yīng)監(jiān)測ALT和AST水平；在治療的前3個(gè)月內(nèi)，每2周監(jiān)測一次；之后每月監(jiān)測一次，并根據(jù)臨床需要進(jìn)行監(jiān)測。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，暫停、減少劑量或永久停用塞普替尼。

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肺毒性：

接受塞普替尼治療的患者可能發(fā)生嚴(yán)重的、危及生命的甚至致命的間質(zhì)性肺病（ILD）/肺炎。接受塞普替尼治療的患者中，ILD/肺炎的發(fā)生率為1.8%，其中0.3%為3級(jí)或4級(jí)不良事件，0.3%為致命反應(yīng)。應(yīng)監(jiān)測提示ILD/肺炎的肺部癥狀。對于任何出現(xiàn)急性或加重呼吸道癥狀（例如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱）的患者，應(yīng)暫停使用塞普替尼并立即進(jìn)行ILD篩查。根據(jù)確診ILD的嚴(yán)重程度，暫停使用、降低劑量或永久停用塞普替尼。

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高血壓：

41% 的患者出現(xiàn)高血壓 ，其中 20% 為 3 級(jí)高血壓，1 例（0.1%）為 4 級(jí)高血壓。總體而言，6.3% 的患者因高血壓而中斷用藥，1.3% 的患者因高血壓而減少劑量。治療期間出現(xiàn)的高血壓最常使用降壓藥物進(jìn)行控制。對于未控制的高血壓患者，不應(yīng)開始使用塞普替尼。在開始使用塞普替尼前，應(yīng)優(yōu)化血壓管理。用藥 1 周后監(jiān)測血壓，之后至少每月監(jiān)測一次，并根據(jù)臨床需要進(jìn)行監(jiān)測。根據(jù)情況開始或調(diào)整降壓治療。根據(jù)高血壓病情嚴(yán)重程度，暫停、減少劑量或永久停用塞普替尼。

圖片來源：包圖網(wǎng)

此外還需注意心臟QT間期延長、出血和超敏反應(yīng)（皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等）。

總結(jié)，LIBRETTO-432臨床試驗(yàn)的成功預(yù)示罕見突變輔助靶向治療是可行的，對于早中期的NSCLC患者，完善的基因檢測已經(jīng)是非常必要了，對于圍手術(shù)期的治療選擇具有決定性的指導(dǎo)作用。

參考文獻(xiàn)

https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-retevmo-selpercatinib-delivers-substantial-event-free

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