作者：seacat

禮來公司2月16日宣布其RET靶向藥塞普替尼的3期LIBRETTO-432臨床試驗取得積極結果，達到研究終點：塞普替尼作為術后輔助治療藥物與安慰劑相比，可顯著降低II-IIIA 期RET融合非小細胞肺癌患者根治治療后的疾病復發或死亡風險。目前塞普替尼已經在國內上市，且晚期RET融合非小細胞肺癌適應癥已納入醫保。

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早中期RET融合非小細胞肺癌治療缺乏數據

RET融合僅在1%～2%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中發現，在腺癌中相對多見。由于RET融合NSCLC患者罕見，目前尚無早期和中期（IB-IIIA期）的治療數據，一般指南只能推薦早中期RET融合按照無驅動基因改變進行治療，對于II-IIIA期可切除腫瘤或原發腫瘤大于4 cm的患者，根治性手術切除后，采用4個周期的鉑類化療進行輔助治療，而對于早期（I期且腫瘤小于4cm）RET融合NSCLC，術后觀察是首選方案。

對于圍手術期免疫治療，RET融合也缺乏數據，多數臨床研究要么排除RET融合患者，要么納入的樣本數量極少，缺乏代表性。

近年來ADAURA研究和ALINA研究分別證明EGFR-TKI和ALK-TKI輔助治療，可降低EGFR突變和ALK融合早中期NSCLC患者的疾病復發或死亡風險，提示對于存在驅動基因改變的早中期NSCLC，TKI輔助治療有著重要的作用。

圖片來源：包圖網

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術后塞普替尼治療3年可顯著降低復發風險

LIBRETTO-432 是一項 III 期、全球性、多中心、隨機、雙盲、對照臨床試驗，旨在評估塞普替尼與安慰劑在完成根治性治療（手術或放療）以及適合的輔助治療（放化療）的RET融合陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者中的療效。

該試驗共納入 151 例患者，按 1:1 的比例隨機分組，分別接受塞普替尼或安慰劑作為RET融合陽性 NSCLC 的輔助治療，持續時間最長3年。安慰劑組出現疾病復發可接受塞普替尼治療。

該試驗主要終點是研究者在主要分析人群中評估的無事件生存期(EFS，事件指復發或死亡)，該人群包括 II-IIIA 期RET融合陽性 NSCLC 患者。

目前禮來公司宣布LIBRETTO-432試驗中塞普替尼組患者的研究者評估的無事件生存期（EFS）得到了具有高度統計學意義和臨床意義的改善，總體生存結果顯示有改善趨勢。禮來公司表示詳細研究結果將在即將召開的醫學大會上發表，提交給同行評審期刊，并與全球衛生當局進行討論。

雖然現在沒有塞普替尼輔助治療的具體療效數據，我們可以重溫一下塞普替尼一線治療RET融合晚期NSCLC的療效數據，LIBRETTO-431試驗結果顯示塞普替尼一線治療的中位無進展生存期達到24.8個月，即一半的患者超過2年疾病依然受控，而作為對照組的化療+/-免疫則只有11.2個月中位無進展生存期。

此外塞普替尼可降低74%的中樞神經進展風險。塞普替尼在晚期患者中的持久療效，尤其是顯著降低中樞神經系統進展風險的能力，對輔助治療都是同樣有益的。

圖片來源：包圖網

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塞普替尼需要注意的不良反應

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肝毒性：

接受塞普替尼治療的患者中，3%發生嚴重肝臟不良反應。59%的患者出現天冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高，其中11%為3級或4級不良事件；55%的患者出現丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高，其中12%為3級或4級不良事件。在開始使用塞普替尼前，應監測ALT和AST水平；在治療的前3個月內，每2周監測一次；之后每月監測一次，并根據臨床需要進行監測。根據不良反應的嚴重程度，暫停、減少劑量或永久停用塞普替尼。

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肺毒性：

接受塞普替尼治療的患者可能發生嚴重的、危及生命的甚至致命的間質性肺病（ILD）/肺炎。接受塞普替尼治療的患者中，ILD/肺炎的發生率為1.8%，其中0.3%為3級或4級不良事件，0.3%為致命反應。應監測提示ILD/肺炎的肺部癥狀。對于任何出現急性或加重呼吸道癥狀（例如呼吸困難、咳嗽和發熱）的患者，應暫停使用塞普替尼并立即進行ILD篩查。根據確診ILD的嚴重程度，暫停使用、降低劑量或永久停用塞普替尼。

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高血壓：

41% 的患者出現高血壓 ，其中 20% 為 3 級高血壓，1 例（0.1%）為 4 級高血壓。總體而言，6.3% 的患者因高血壓而中斷用藥，1.3% 的患者因高血壓而減少劑量。治療期間出現的高血壓最常使用降壓藥物進行控制。對于未控制的高血壓患者，不應開始使用塞普替尼。在開始使用塞普替尼前，應優化血壓管理。用藥 1 周后監測血壓，之后至少每月監測一次，并根據臨床需要進行監測。根據情況開始或調整降壓治療。根據高血壓病情嚴重程度，暫停、減少劑量或永久停用塞普替尼。

圖片來源：包圖網

此外還需注意心臟QT間期延長、出血和超敏反應（皮疹、發熱、關節痛等）。

總結，LIBRETTO-432臨床試驗的成功預示罕見突變輔助靶向治療是可行的，對于早中期的NSCLC患者，完善的基因檢測已經是非常必要了，對于圍手術期的治療選擇具有決定性的指導作用。

參考文獻

https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-retevmo-selpercatinib-delivers-substantial-event-free

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