撰文丨菠蘿西瓜

目前，不適合接受強化誘導化療的急性髓系白血病（AML）患者的治療選擇有限。維奈托克（Venetoclax）是一種選擇性B細胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制劑，聯合阿扎胞苷（一種去甲基化藥物），已在美國和歐盟獲批用于治療75歲及以上或合并其他疾病而無法接受標準化療的AML患者。地西他濱（Decitabine）是另一種去甲基化藥物，基于一項1b期研究顯示其療效相似，也已獲批與維奈托克聯合使用。阿扎胞苷和地西他濱作為單藥治療對總生存期的獲益有限。目前的標準治療方案是在醫療機構內每日進行腸外給藥，連續5至7天，每個療程持續5至7天。治療將持續進行，直至出現不可接受的毒性反應或疾病進展，并給患者、照護者和醫護人員帶來大量的時間、后勤和生活質量方面的挑戰。

地西他濱-西達扎瑞（Decitabine-cedazuridine）的口服生物利用度和藥代動力學暴露量與靜脈注射地西他濱相當，并已在美國獲批用于治療成人骨髓增生異常綜合征，在歐盟獲批用于治療不適合接受強化化療的新診斷急性髓系白血病患者。一項針對接受口服地西他濱-西達扎瑞治療的骨髓增生異常綜合征患者的調查顯示，與腸外給藥相比，口服給藥對日常生活幾乎沒有不良影響，生活質量得到改善，治療負擔和時間負擔也得以減輕，這些發現凸顯了全口服方案的優勢。

ASCERTAIN-V (ASTX727-07)是一項1/2期臨床試驗，旨在研究全口服地西他濱-西達扎瑞聯合維奈托克治療新診斷的75歲及以上或合并其他疾病而無法接受強化化療的AML患者的安全性和有效性。其目標是利用全口服方案的靈活性，在優化療效的同時，減輕治療相關的負擔。

近日，來自美國紐約威爾康奈爾醫學院的Gail J. Roboz教授攜臨床研究團隊在The New England Journal of Medicine雜志上發表文章All-Oral Treatment of Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia。本研究發現，對于不適合接受強化化療的新診斷急性髓系白血病（AML）患者，全口服地西他濱-西達扎瑞聯合維奈托克治療未引起藥物相互作用，且近半數患者達到完全緩解，但伴有骨髓抑制作用。

試驗設計：本研究是一項分為三個部分、1-2期、開放標簽、多中心、非隨機干預性臨床試驗，以評估地西他濱-西達扎瑞和維奈托克全口服方案的藥代動力學、安全性和有效性，該試驗在美國、加拿大和西班牙的34個學術或社區中心進行。所有患者均在第1至5天接受地西他濱-西達扎瑞（地西他濱35 mg和西達扎瑞100 mg）治療，并在第1周期初始劑量遞增后（第1天100 mg，第2天200 mg，第3天或之后400 mg）以28天為一個周期接受維奈托克治療，每日劑量為400 mg。在1期和2a期研究中，第2周期必須采集藥代動力學樣本以確保達到維奈托克穩態血藥濃度；不鼓勵延遲給藥和使用強效CYP3A4抑制劑類抗真菌藥物，因為它們可能會干擾藥代動力學結果。在2b期研究中，僅需在第1個療程進行系列藥代動力學采樣。為減輕骨髓抑制的毒性作用，在療程間暫停維奈托克給藥，以使血細胞計數恢復正常，并根據當地維奈托克處方信息調整合并用抗真菌藥物的劑量。在2b期研究中，根據已記錄的骨髓原始細胞清除情況，允許縮短地西他濱-西達扎瑞和維奈托克的療程。對于持續存在的4級或發熱性中性粒細胞減少癥，強烈建議在白血病原始細胞清除至5%以下后使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）。治療療程持續進行，直至出現疾病進展、不可接受的毒性作用或患者退出研究。

入排標準：該試驗納入了符合世界衛生組織標準的新診斷急性髓系白血病（AML）患者，這些患者年齡在75歲及以上，或年齡在18歲及以上但至少合并一種不適宜接受強化化療的疾病：嚴重的心臟或肺部疾病、肌酐清除率在30至低于45 ml/min之間、中度肝功能損害（總膽紅素水平高于正常值上限的1.5至3.0倍），或美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分（5分制，分數越高代表殘疾程度越重）為2分（I期）或2分或3分（II期）。既往接受過去甲基化藥物、維奈托克或骨髓增生異常綜合征化療的患者被排除在外。

臨床終點：該試驗設有藥代動力學（1期和2a期）和療效（2b期）終點。1期主要終點是評估地西他濱-西達扎瑞對維奈托克藥代動力學和潛在藥物相互作用的影響，評估指標為第2周期第5天和第15天，在有或無地西他濱-西達扎瑞的情況下，維奈托克0至24小時藥時曲線下面積（AUC0-24）和最大觀察濃度（Cmax）。1期次要終點包括：第2周期第5天，維奈托克聯合地西他濱和西達扎瑞的AUC0-24和Cmax；復合臨床緩解（基于2017年歐洲白血病網[ELN]標準，包括完全緩解、伴部分血液學恢復的完全緩解、伴不完全血液學恢復的完全緩解或上述情況的組合）；總生存期；以及安全性（通過不良事件評估）。

2a期主要終點為維奈托克AUC0-24和Cmax（第2周期第5天和第15天聯合或不聯合地西他濱-西達扎瑞）以及完全緩解。2a期次要終點包括臨床緩解（完全緩解、伴部分血液學恢復的完全緩解或伴不完全血液學恢復的完全緩解）和復合臨床緩解（完全緩解或伴部分血液學恢復的完全緩解、完全緩解或伴不完全血液學恢復的完全緩解以及完全緩解、伴部分血液學恢復的完全緩解或伴不完全血液學恢復的完全緩解）、總生存期、達到完全緩解或伴部分血液學恢復的完全緩解的時間、完全緩解或伴部分血液學恢復的完全緩解的持續時間以及安全性。

在2b期試驗中，主要終點是完全緩解。次要終點包括：地西他濱和西達扎瑞在第5天的AUC0-24、Cmax、0至8小時的AUC以及0至無窮大的AUC（在第1、2和3個周期中與維奈托克聯合用藥）；復合臨床緩解；總生存期；達到完全緩解或伴有部分血液學恢復的完全緩解的時間；完全緩解或伴有部分血液學恢復的完全緩解的持續時間；以及安全性。

臨床結果：本臨床研究共納入189例患者（1期30例，2a期58例，2b期101例）。未觀察到地西他濱-西達扎瑞與維奈托克之間的藥物相互作用。在關鍵性2b期研究中，完全緩解率為47%（95% CI：36%～57%），完全緩解或伴有不完全血液學恢復的完全緩解率為63%（95% CI：53%～73%），中位總生存期為15.5個月（95% CI：7.6個月至無法估計）。2b期研究中常見的3級及以上不良事件包括貧血（30%）、中性粒細胞減少癥（26%）和發熱性中性粒細胞減少癥（25%）。30天死亡率為3%，60天死亡率為10%。

由此，本研究發現，對于不適合接受強化化療的新診斷急性髓系白血病（AML）患者，全口服地西他濱-西達扎瑞聯合維奈托克治療未引起藥物相互作用，且近半數患者達到完全緩解，但伴有骨髓抑制作用。（由Taiho Oncology資助；ASCERTAIN-V ClinicalTrials.gov 注冊號：NCT04657081。）

原文鏈接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2510223

制版人：十一

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