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MEK抑制劑的漸進(jìn)性療效路徑。

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）是由NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，其中30%~60%NF1患者會(huì)出現(xiàn)叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）[1]。NF1-PN是一種進(jìn)展性疾病，其瘤體生長(zhǎng)迅速，每年中位增長(zhǎng)率可達(dá)15.9%[2]。目前常規(guī)治療以外科手術(shù)為主，但因PN常沿神經(jīng)叢彌漫性生長(zhǎng)，缺乏包膜，與周圍組織邊界不清，且具有局部侵襲性[3]，不同部位的腫瘤手術(shù)難度不同，難以完成根治，術(shù)后易復(fù)發(fā)[4]。中國(guó)PROMISE研究顯示，接受手術(shù)治療的NF1-PN患者中，術(shù)后中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅23.33個(gè)月。超過(guò)50%部分切除的患者在2年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，50%完全切除的患者也在4年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展[5]。

近年來(lái)，隨著靶向藥物的發(fā)展，NF1-PN患者迎來(lái)更多治療選擇。MEK抑制劑司美替尼于2023年5月在我國(guó)獲批用于治療3歲及3歲以上伴有癥狀、無(wú)法手術(shù)的NF1-PN兒童患者。蘆沃美替尼于2025年5月在我國(guó)獲批用于治療2歲及2歲以上伴有癥狀、無(wú)法手術(shù)的NF1-PN兒童及青少年患者。鑒于PN對(duì)MEK抑制劑的治療反應(yīng)呈漸進(jìn)性特點(diǎn)[1]，本文將依據(jù)現(xiàn)有臨床研究證據(jù)，分階段闡述司美替尼和蘆沃美替尼在NF1-PN管理中的療效路徑。

聚焦NF1-PN藥物治療：MEK抑制劑的階段性療效特征

司美替尼

▌2個(gè)月出現(xiàn)疼痛強(qiáng)度下降，4個(gè)月觀察到部分緩解，且無(wú)疾病進(jìn)展

SPRINT研究[6]是司美替尼一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心的單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共納入50例3.5~17.4歲伴有癥狀、無(wú)法手術(shù)的NF1-PN患者。研究結(jié)果顯示司美替尼治療（25mg/m2，BID，28天為1周期）2個(gè)月后，患者疼痛強(qiáng)度出現(xiàn)下降，為患者帶來(lái)快速癥狀改善，治療4個(gè)月后14例患者即觀察到確認(rèn)的部分緩解（cPR），所有患者均未發(fā)生疾病進(jìn)展，提示疾病進(jìn)入有效控制階段，為后續(xù)持續(xù)治療奠定基礎(chǔ)。在安全性方面，所有的不良事件（AE）均為1級(jí)或2級(jí)，經(jīng)支持性治療后均得到緩解，未因此中斷治療，未發(fā)生3級(jí)及以上AE。

▌Ⅰ期研究顯示，12個(gè)月疾病控制率達(dá)100%，客觀緩解率為63%

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院王智超團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅰ期開(kāi)放標(biāo)簽研究[7]，聚焦司美替尼在無(wú)法手術(shù)的NF1-PN兒童患者中藥代動(dòng)力學(xué)、安全性及初步療效。研究納入了16例年齡在4~16歲無(wú)法手術(shù)的兒童患者，接受司美替尼治療（25mg/m2）。療效方面，最后一例入組患者第10個(gè)周期給藥后（約12個(gè)月），經(jīng)研究者評(píng)估客觀緩解率（ORR）為63%。值得注意的是，經(jīng)研究者評(píng)估患者疾病控制率（DCR=完全緩解率+確證部分緩解率+未確證部分緩解率+疾病穩(wěn)定率）為100%。所有患者目標(biāo)PN體積較基線均縮小，中位縮小率為36%（研究者評(píng)估）。最常見(jiàn)的AE為發(fā)熱（n=6），與藥物治療相關(guān)的AE均為1~2級(jí)。

▌39個(gè)月客觀緩解率達(dá)81.3%，實(shí)現(xiàn)瘤體縮小45.6%

中國(guó)一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)近4年的隨訪研究[8]納入16例伴有癥狀、無(wú)法手術(shù)的NF1-PN患者，平均年齡11歲（4~16），隨訪數(shù)據(jù)（研究開(kāi)始時(shí)間：2020年12月；數(shù)據(jù)截止日期：2023年8月15日）顯示，研究者評(píng)估司美替尼治療NF1-PN患者ORR達(dá)81.3%,疾病控制率（DCR）達(dá)100%，包括13例確認(rèn)的部分緩解、2例未確認(rèn)的部分緩解和1例疾病穩(wěn)定。與基線相比，所有患者的目標(biāo)PN量平均減少42.3%，14例完成隨訪超42個(gè)周期（約39個(gè)月）的患者PN中位體積縮小45.6%。在安全性方面，所有患者均出現(xiàn)不良事件，主要為輕度發(fā)熱（38%）和皮疹（50%）。

現(xiàn)有臨床研究證據(jù)共同勾勒出司美替尼治療NF1-PN可能的療效路徑：早期（2~4個(gè)月）觀察到疼痛緩解與疾病初步控制，中期（約12個(gè)月）數(shù)據(jù)顯示出客觀的瘤體縮小與高疾病控制率，長(zhǎng)期（至39個(gè)月）隨訪結(jié)果則提示持續(xù)加深的治療應(yīng)答，表現(xiàn)為客觀緩解率的進(jìn)一步提升和PN目標(biāo)體積的進(jìn)一步縮小。

蘆沃美替尼

▌25個(gè)月客觀緩解率60.5%

一項(xiàng)于今年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上發(fā)布的多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂Ⅱ期研究[9]報(bào)道了蘆沃美替尼更新的Ⅱ期數(shù)據(jù)。截至2024年9月23日，該研究共納入了46例無(wú)法手術(shù)的兒童患者，接受蘆沃美替尼（5mg/m2，qd，28天為1個(gè)周期）治療，中位隨訪時(shí)間為25.1個(gè)月。在43例可評(píng)估患者中，研究者評(píng)估的ORR為60.5%（95%CI：44.4~75.0），26例患者部分緩解。瘤體中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）暫未達(dá)到預(yù)計(jì)終點(diǎn)。在安全性方面，21.7%的患者發(fā)生了3級(jí)與治療相關(guān)的AE，3.1%的患者報(bào)告了治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。總體而言，蘆沃美替尼在NF1-PN兒童患者中耐受性良好。

結(jié)語(yǔ)

MEK抑制劑所呈現(xiàn)的漸進(jìn)性療效模式，為伴有癥狀且無(wú)法手術(shù)的NF1-PN患兒，提供了關(guān)鍵治療選擇。該類藥物在中國(guó)的成功獲批與臨床應(yīng)用，標(biāo)志著NF1-PN管理策略的重要進(jìn)展，而分階段的療效特征也為臨床制定管理策略提供了循證依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)整形外科分會(huì)神經(jīng)纖維瘤病學(xué)組. 叢狀神經(jīng)纖維瘤的全病程管理專家共識(shí)（2025版）[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2025, 105(5): 331-345.

[2]Gross AM, Singh G, Akshintala S, et al. Association of plexiform neurofibroma volume changes and development of clinical morbidities in neurofibromatosis 1. Neuro Oncol. 2018;20(12):1643-1651.

[3]朱倍瑤,顧熠輝,王薇,等. 叢狀神經(jīng)纖維瘤的手術(shù)原則及策略[J]. 中華整形外科雜志,2023,39(11):1244-1250.

[4]袁志青,楊填,陳濤,等. Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病研究和診治進(jìn)展[J]. 腫瘤,2023,43(9):756-762.

[5]2025 Global NF Conference Abstract Book;P5476.

[6]Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas. N Engl J Med. 2020;382(15):1430-1442.

[7]Wang Z, et al. Clin Transl Med. 2024 Mar;14(3):e1589.

[8]Xin Zhang, et al. 2025 Global NF Conference poster. Evaluating the Durability of Selumetinib Treatment in Children with Symptomatic Plexiform Neurofibromas Associated with NF1.

[9]Yifan Liu, et al. 2025 ASCO Annual Meeting.ABSTRACT498152.

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