顯著抗腫瘤！中南大學湘雅醫院：非小細胞肺癌免疫治療的潛在新策略

近日，中南大學湘雅醫院研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Influence of USP15 and its derived-peptide on non-small cell lung cancer immune evasion via regulating PD-L1 stability”，本研究中，研究人員發現 USP15 是 PD-L1 的一種新型去泛素化酶。從機制上講，USP15 通過抑制 PD-L1 的泛素化和降解來結合并穩定非小細胞肺癌細胞中的 PD-L1。從功能上講，USP15 在體外抑制 T 細胞殺傷非小細胞肺癌細胞的能力，并通過減少腫瘤微環境中 CD8+T 細胞的數量和活化來促進非小細胞肺癌在小鼠中的免疫逃逸。研究人員開發了一種 10 個氨基酸長的 USP15 衍生肽 U10，它通過破壞 USP15 和 PD-L1 的相互作用成功降解 PD-L1，在體外和小鼠體內顯著抑制非小細胞肺癌的免疫逃逸，并增強 PD-1 單克隆抗體在小鼠中的抗非小細胞肺癌效果。此外，USP15 和 PD-L1 在非小細胞肺癌中的表達水平顯著高于正常肺組織，并且呈正相關。USP15 和 PD-L1 蛋白的組合優于單獨的蛋白，用于預測非小細胞肺癌中 PD-1 單克隆抗體免疫治療的療效和患者預后。

非小細胞肺癌治療：免疫檢查點抑制劑的挑戰與需求

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肺癌仍是全球癌癥相關死亡的首要原因，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占 80% 至 85% 的病例。免疫檢查點抑制劑（ICIs）的發展，尤其是靶向程序性細胞死亡蛋白 1（PD-1）及其配體 PD-L1 免疫檢查點的療法，改變了 NSCLC 的治療格局，并在某些患者中提供了持久的臨床反應。然而，大多數患者要么對 ICIs 無反應，要么最終產生耐藥性，這凸顯了闡明 NSCLC 中上調 PD-L1 表達的分子機制以及制定旨在提高抗 PD-1/PD-L1 抗體療法療效的策略的迫切需求。

U10聯合PD-1單抗在免疫健全小鼠中對非小細胞肺癌的抑制作用優于單獨治療

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U10 通過降解 PD-L1 來阻斷 PD-L1 和 PD-1 免疫檢查點，其機制與 PD-1 單克隆抗體不同，后者是通過破壞 PD-L1 和 PD-1 之間的相互作用來發揮作用的。因此，研究人員推測 U10 與 PD-1 單克隆抗體聯合使用時的抗癌效果優于單獨使用。為了驗證這一假設，將 LLC 細胞皮下接種到免疫功能正常的鼠體內。接種 7 天后，荷瘤鼠接受腹腔注射 CPP-U10 和/或 PD-1 單克隆抗體治療，對照組則接受腹腔注射 CPP 和大鼠 IgG2a。初次治療 12 天后，研究人員評估了 CPP-U10 和/或 PD-1 單克隆抗體的腫瘤抑制功能，觀察到 CPP-U10 和 PD-1 單克隆抗體均能抑制植入腫瘤的生長并延長荷瘤鼠的存活時間，其中 CPP-U10 的療效優于 PD-1 單克隆抗體。重要的是，聯合使用 CPP-U10 和 PD-1 單克隆抗體比單獨使用任何一種藥物都具有更好的療效和更長的存活時間。

為評估 U10 聯合 PD-1 單克隆抗體對非小細胞肺癌免疫逃逸的影響，研究人員檢測了植入腫瘤中浸潤 CD8+T 細胞的數量和活性。流式細胞術顯示，CPP-U10 或 PD-1 單克隆抗體治療顯著增加了腫瘤浸潤 CD8+T 細胞、GZMB+CD8+T 細胞、IFN-γ+CD8+T 細胞、TNF-α+CD8+T 細胞和 Ki67+CD8+T 細胞的比例。與單獨治療相比，CPP-U10 與 PD-1 單克隆抗體聯合治療更顯著地增加了這些腫瘤浸潤 T 細胞的數量。同樣，多重免疫熒光成像顯示，CPP-U10 與 PD-1 單克隆抗體聯合治療在增加植入腫瘤中 CD8+T 細胞和 CD8+GZMB+T 細胞的密度方面效果更明顯。總之，這些結果表明，U10 聯合 PD-1 單克隆抗體的抗非小細胞肺癌活性優于單獨治療，其機制是通過抑制腫瘤免疫逃逸。

U10 聯合 PD-1 單克隆抗體在免疫功能正常小鼠中的抗非小細胞肺癌作用

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/4/e014233-35

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